Transtorno bipolar: nova estratégia para verificar o valproato sérico

A faixa terapêutica bem aceita do valproato para o tratamento da epilepsia – 50 a 100 mcg / mL – foi adotada para o tratamento do transtorno bipolar sem avaliação rigorosa dos níveis séricos e relações de resposta. Como a maior parte da literatura sobre monitoramento de valproato sérico se refere ao seu uso como anticonvulsivante, você pode se perguntar:

  • Quando devo medir o valproato sérico em pacientes bipolares?
  • O que os níveis de valproato sérico significam em seus cuidados clínicos?

Para responder a essas perguntas, discutimos quando monitorar o valproato sérico, seja rotineiramente ou em situações específicas. Em seguida, revisamos os estudos que mostram como os níveis séricos afetam a eficácia e a segurança do valproato em três fases do tratamento do transtorno bipolar: mania aguda, terapia de manutenção e depressão aguda.

O monitoramento é usado em excesso?

Alguns neurologistas consideram os níveis séricos não essenciais – e, em alguns casos, usados em excesso – quando o valproato é usado como anticonvulsivante para pacientes saudáveis.1,2 Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado que avalia o impacto do monitoramento de medicamentos antiepilépticos nos resultados dos pacientes3 apóia isso noção, pelo menos em parte. O monitoramento sérico não melhorou o resultado terapêutico, sugerindo que os pacientes com epilepsia poderiam ser tratados de forma satisfatória ajustando as dosagens com base na resposta clínica.

Por outro lado, as diretrizes da American Psychiatric Association (APA) para transtorno bipolar sugerir monitoramento sérico de rotina a cada 6 meses junto com outras avaliações hematológicas e hepáticas, ou com mais frequência, se necessário. A APA recomenda manter níveis séricos de valproato de 50 a 125 mcg / mL ao tratar:

  • pacientes com mania aguda
  • pacientes ambulatoriais
  • idosos
  • pacientes hipomaníacos ou eutímicos.4

O monitoramento pode ajudar? Embora não haja consenso sobre o papel e a necessidade do monitoramento de rotina, os níveis de valproato sérico podem ajudar quando você está procurando o tratamento mais eficaz para um paciente bipolar (Tabela 1) .5 O monitoramento terapêutico também pode ajudá-lo a avaliar a adesão ao medicamento. Na verdade, o monitoramento pode aumentar indiretamente a adesão quando o paciente sabe que você vai verificar o valproato sérico.

Tabela 1

4 situações em que o monitoramento do valproato sérico pode ser clinicamente útil

Para estabelecer um nível inicial de eficácia em pacientes individuais

Para avaliar a falta ou perda de eficácia, incluindo a adesão do paciente

Quando as interações medicamentosas aumentam ou diminuir a depuração de valproato (como aspirina, carbamazepina, felbamato ou fenitoína) 5

Quando ocorrem efeitos colaterais dose-dependentes (como alopecia, função hepática elevada, trombocitopenia ou pancreatite)

Níveis eficazes na mania aguda

Em um dos primeiros ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo para examinar o uso de valproato em adultos com mania aguda, Pope et al6 usaram a faixa de referência de epilepsia para ajustar as dosagens. Os pacientes (n = 17) receberam inicialmente valproato, 750 mg / d, e as dosagens foram então ajustadas para níveis séricos de 50 a 100 mcg / mL. Dezenove pacientes receberam placebo. As pontuações médias (SD) da escala de avaliação de mania jovem (YMRS) para os grupos de valproato e placebo foram 28,2 (5,8) e 28,6 (6,9), respectivamente.

Os pacientes que receberam valproato mostraram a maior melhora sintomática —Como indicado pelas pontuações YMRS — dentro de 1 a 4 dias após atingir um nível sérico ≥50 mcg / mL. O valproato sérico para todos os pacientes foi mantido em > 50 mcg / mL, o que limita nossa capacidade de tirar conclusões sobre um nível mínimo associado à eficácia.

Limiar mínimo de eficácia. Em outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de mania aguda, Bowden e cols.7 compararam a eficácia do divalproato (n = 69) com o lítio (n = 36) ou placebo (n = 74) administrado por 3 semanas. Os pacientes preencheram os critérios para transtorno maníaco usando o Programa para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia (SADS) e tiveram pontuações na Escala de Classificação de Mania (derivadas do SADS) de pelo menos 14.

Aqueles no grupo de divalproato receberam 750 mg / d por 2 dias, então 1.000 mg / d por 3 dias. As dosagens foram então ajustadas para atingir um nível sérico de 150 mcg / mL, a menos que limitado por efeitos colaterais. Os níveis médios de valproato sérico nos dias 8 e 21 foram 77 e 93,2 mcg / mL, respectivamente. Uma melhora acentuada, definida como ≥50% de redução nos escores da escala de classificação de mania, foi observada em 48% do grupo de divalproato, em comparação com 25% do grupo de placebo.

Os autores então analisaram a relação entre os níveis de valproato sérico e a resposta clínica e tolerabilidade.8 No dia 5, os pacientes com valproato sérico ≥45 mcg / mL tinham 2 a 7 vezes mais probabilidade de apresentar melhora de 20% ou mais nas subescalas de mania SADS (síndrome maníaca e comportamento e ideação )

Este estudo forneceu um limite mínimo para a eficácia do valproato na mania bipolar – 45 a 50 mcg / mL – mas não um nível acima do qual nenhum benefício clínico adicional seria obtido.

Intervalos séricos ideais. Allen e cols.9 conduziram recentemente uma análise post hoc de dados agrupados de intenção de tratar de três estudos randomizados, de dose fixa e controlados por placebo de divalproex para mania aguda. Os indivíduos foram estratificados em um grupo de placebo (n = 171) e seis intervalos de valproato sérico:

  • ≤55 mcg / mL (n = 35)
  • > 55 a 71,3 mcg / mL (n = 32)
  • > 71,3 a 85 mcg / mL (n = 36)
  • > 85 a 94 mcg / mL (n = 34)
  • > 94 a 107 mcg / mL (n = 33)
  • > 107 mcg / mL ( n = 33).

O valproato foi significativamente mais eficaz em grupos com níveis > 71 mcg / mL, em comparação com o placebo. Grupos com valproato sérico de 94 a 107 mcg / mL e > 107 mcg / mL também mostraram maior resposta do que o grupo com ≤55 mcg / mL. Os tamanhos de efeito para os grupos de 94 a 107 e > 107 mcg / mL foram -1,06 e -1,07 respectivamente, semelhante à redução de 12 pontos no YMRS. Uma mediana de 87 mcg / mL foi associada a um tamanho de efeito de -1,1.

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