Heeft deze wetenschapper eindelijk de fontein van de jeugd gevonden?

De krachtige tool die de onderzoekers op de muis toepasten, heet “herprogrammering”. Het is een manier om de zogenaamde epigenetische kenmerken van het lichaam te resetten: chemische schakelaars in een cel die bepalen welke van zijn genen zijn ingeschakeld en welke zijn uitgeschakeld. Wis deze markeringen en een cel kan vergeten of het ooit een huid- of botcel was. en keren terug naar een veel primitievere, embryonale staat. De techniek wordt vaak gebruikt door laboratoria om stamcellen te produceren. Maar Izpisúa Belmonte bevindt zich in een voorhoede van wetenschappers die herprogrammering willen toepassen op hele dieren en, als ze het nauwkeurig kunnen beheersen, aan menselijke lichamen.

Izpisúa Belmonte gelooft dat epigenetische herprogrammering een “levenselixer” kan blijken te zijn dat de levensduur van de mens aanzienlijk zal verlengen. De levensverwachting is in de ontwikkelde wereld de afgelopen twee eeuwen meer dan verdubbeld. Dankzij vaccins voor kinderen, veiligheidsgordels, enzovoort, bereiken meer mensen dan ooit een natuurlijke ouderdom. Maar er is een limiet aan hoe lang iemand leeft, wat volgens Izpisúa Belmonte is omdat ons lichaam verslijt door onvermijdelijk verval en achteruitgang. “Veroudering”, schrijft hij, “is niets anders dan moleculaire aberraties die op cellulair niveau optreden.” Het is, zegt hij, een oorlog met entropie die geen enkel individu ooit heeft gewonnen.

“Ik denk dat het joch dat zal leven tot 130 is al bij ons. Hij is al geboren. Ik ben ervan overtuigd. “

Maar elke generatie brengt nieuwe mogelijkheden, aangezien het epigenoom tijdens de voortplanting wordt gereset wanneer een nieuw embryo wordt gevormd. Klonen maakt ook gebruik van herprogrammering: een kalf dat is gekloond van een volwassen stier bevat hetzelfde DNA als de ouder , net opgefrist. In beide gevallen wordt het nageslacht geboren zonder de geaccumuleerde ‘afwijkingen’ waarnaar Izpisúa Belmonte verwijst.

Wat Izpisúa Belmonte voorstelt, is om nog een stap beter te gaan en ouderdomsgerelateerde afwijkingen om te keren zonder een nieuw individu te hoeven creëren. Hiertoe behoren veranderingen in onze epigenetische kenmerken – chemische groepen die histonen en methyleringsmerktekens worden genoemd, die zich om het DNA van een cel wikkelen en functioneren als aan / uit-schakelaars voor genen. De opeenstapeling van deze veranderingen zorgt ervoor dat de cellen minder efficiënt functioneren naarmate we ouder worden, en sommige wetenschappers, inclusief Izpisúa Belmonte, denken dat ze in de eerste plaats een deel kunnen zijn van waarom we ouder worden. Als dat zo is, kan het omkeren van deze epigenetische veranderingen door middel van herprogrammering ons in staat stellen de veroudering zelf terug te draaien.

Izpisúa Belmonte waarschuwt dat epigenetische tweaks je niet ‘eeuwig laten leven’, maar ze kunnen je vervaldatum vertragen. Zoals hij het ziet, is er geen reden om te denken dat we de levensduur van de mens niet met nog eens 30 tot 50 jaar kunnen verlengen. “Ik denk dat het kind dat tot 130 jaar zal worden al bij ons is”, zegt Izpisúa Belmonte. “Hij is al geboren. Ik ben ervan overtuigd.”

Een potje met een kleuringsoplossing gebruikt om weefsels te bestuderen.

Christie hemm klok

Jeugdfactoren

De behandeling die Izpisúa Belmonte zijn muizen gaf, is gebaseerd op een Nobelprijswinnende ontdekking door de Japanse stam -celwetenschapper Shinya Yamanaka. Vanaf 2006 demonstreerde Yamanaka hoe het toevoegen van slechts vier eiwitten aan menselijke volwassen cellen ze kon herprogrammeren zodat ze eruit zien en zich gedragen als die in een nieuw gevormd embryo. Deze eiwitten, de Yamanaka-factoren genoemd, werken door schoon te vegen de epigenetische kenmerken in een cel, waardoor het een nieuwe start krijgt.

“Hij ging terug in de tijd”, zegt Izpisúa Belmonte. Alle methyleringsmarkeringen, die epigenetische schakelaars, “zijn gewist”, voegt hij eraan toe. “Dan begin je weer met leven.” Zelfs huidcellen van honderdjarigen, zo hebben wetenschappers ontdekt, kunnen worden teruggespoeld tot een primitieve, jeugdige staat. De kunstmatig geherprogrammeerde cellen worden geïnduceerde pluripotente stamcellen of IPSC’s genoemd. Net als de stamcellen in embryo’s, kunnen ze vervolgens in elke soort lichaamscel veranderen – huid, botten, spieren, enzovoort – als ze de juiste chemische signalen krijgen.

Voor veel wetenschappers was Yamanaka’s ontdekking veelbelovend voornamelijk als een manier om vervangend weefsel te vervaardigen voor gebruik bij nieuwe soorten transplantatiebehandelingen. In Japan begonnen onderzoekers met het herprogrammeren van cellen van een Japanse vrouw van in de 80 met een verblindende ziekte, maculaire degeneratie. Ze waren in staat om een monster van haar cellen te nemen, ze terug te brengen naar een embryonale staat met Yamanaka’s factoren, en ze vervolgens te sturen om retinale cellen te worden. In 2014 werd de vrouw de eerste persoon die een transplantatie van dergelijk laboratoriumweefsel ontving. Het maakte haar zicht niet scherper, maar ze rapporteerde het wel als ‘helderder’ en het verslechterde niet meer.

Notitieboekjes en lege centrifugebuisjes uit de experimenten van Izpisúa Belmonte.

Christie Hemm Klok

Voordien hadden onderzoekers van het Spaanse National Cancer Research Center de technologie in een nieuwe richting toen ze muizen bestudeerden wiens genomen extra kopieën van de Yamanaka-factoren bevatten. Door deze aan te zetten, toonden ze aan dat celherprogrammering daadwerkelijk kan plaatsvinden in het lichaam van een volwassen dier, niet alleen in een laboratoriumschaal.

Het experiment suggereerde een geheel nieuwe vorm van geneeskunde. U kunt mogelijk het hele lichaam van een persoon verjongen. Maar het onderstreepte ook de gevaren. Verwijder te veel methyleringssporen en andere voetafdrukken van het epigenoom en ‘je cellen verliezen in feite hun identiteit’, zegt Pradeep Reddy, een stafonderzoeker bij Salk die aan deze experimenten met Izpisúa Belmonte werkte. ‘Je wist hun geheugen.’ Deze cellulaire blanco leien kunnen uitgroeien tot een volwassen, functionerende cel, of tot een cel die nooit het vermogen ontwikkelt om de toegewezen taak uit te voeren. Het kan ook een kankercel worden.

Daarom waren de muizen die ik in het laboratorium van Izpisúa Belmonte zag, vatbaar voor kiemende tumoren. Het bewees dat cellulaire herprogrammering inderdaad in hun lichaam had plaatsgevonden, maar de resultaten waren meestal fataal.

Izpisúa Belmonte geloofde dat er misschien een manier was om muizen een minder dodelijke dosis herprogrammering te geven. Hij werd geïnspireerd door salamanders, die een arm of staart kunnen teruggroeien. Onderzoekers moeten nog precies bepalen hoe amfibieën dit doen, maar één theorie is dat het gebeurt door een proces van epigenetische resetten dat vergelijkbaar is met wat de Yamanaka-factoren bereiken, maar met een beperkter bereik. Bij salamanders gaan hun cellen “gewoon een beetje terug” in de tijd, zegt Izpisúa Belmonte.

Zou hetzelfde kunnen worden gedaan met een heel dier? Zou het net genoeg verjongd kunnen worden?

In 2016 bedacht het team een manier om de cellen in muizen gedeeltelijk terug te spoelen met progeria. Ze hebben de muizen genetisch gemodificeerd om de Yamanaka-factoren in hun lichaam te produceren, net zoals de Spaanse onderzoekers hadden gedaan; maar deze keer zouden de muizen die factoren alleen bij toediening van een antibioticum, doxycycline.

In het laboratorium van Izpisúa Belmonte mochten sommige muizen continu water drinken dat doxycycline bevatte. In een ander experiment kregen anderen het maar twee op de zeven dagen. ” Als je ze… doxycycline geeft, begint de expressie van de genen ”, legt Reddy uit. “Op het moment dat je het verwijdert, stopt de expressie van de genen. Je kunt het gemakkelijk aan of uit zetten.”

De muizen die het meest dronken, zoals degene die Izpisúa Belmonte me liet zien, stierven snel. Maar de muizen die een beperkte dosis dronken, ontwikkelden geen tumoren. In plaats daarvan werden ze lichamelijk robuuster, hun nieren en milten werkten beter en hun hart pompte harder.

In totaal leefden de behandelde muizen ook voor 30% langer dan hun nestgenoten. “Dat was het voordeel”, zegt Izpisúa Belmonte. “We doden de muis niet. We genereren geen tumoren, maar we hebben onze verjonging.”

Izpisúa Belmonte aan het werk.

Christie Hemm Klok

Fountain of youth

Toen Izpisúa Belmonte zijn rapport publiceerde in het tijdschrift Cell, waarin hij de verjongde muizen leek het alsof Ponce de Leon eindelijk de fontein van de jeugd had gezien. “Ik denk dat de krant van Izpisúa Belmonte veel mensen wakker heeft gemaakt”, zegt Michael West, CEO van AgeX, dat een vergelijkbare technologie voor het omkeren van veroudering nastreeft. “Opeens zeggen alle leiders in het onderzoek naar veroudering: ‘Oh, mijn god, dit zou kunnen werken in het menselijk lichaam.'”

In het westen biedt de technologie het vooruitzicht dat mensen, zoals salamanders, kunnen weefsels of beschadigde organen regenereren. “Mensen hebben dat vermogen ook wanneer we ons voor het eerst vormen”, zegt hij. “Dus als we die paden weer wakker kunnen maken … wauw!”

Voor anderen staat het bewijs voor verjonging echter duidelijk in de kinderschoenen. Jan Vijg, voorzitter van de afdeling genetica aan het Albert Einstein College of Medicine in Volgens New York City bestaat veroudering uit ‘honderden verschillende processen’ waarvoor eenvoudige oplossingen onwaarschijnlijk zijn. Theoretisch gelooft hij dat de wetenschap ‘processen kan creëren die zo krachtig zijn dat ze alle andere kunnen negeren’. Maar hij voegt eraan toe: “Dat weten we nu niet.”

Een nog bredere twijfel is of de epigenetische veranderingen die Izpisúa Belmonte in zijn laboratorium omkeert, echt de oorzaak zijn van veroudering of slechts een teken van het – het equivalent van rimpels bij een ouder wordende huid. Als dat zo is, kan de behandeling van Izpisúa Belmonte zijn als het gladstrijken van rimpels, een puur cosmetisch effect. “We kunnen het niet weten, en er is echt geen bewijs, dat zegt dat de DNA-methylering ervoor zorgt dat deze cellen verouderen”, zegt John Greally, een andere professor bij Einstein. Het idee dat “als ik die DNA-methyleringen verander, ik het beïnvloeden van veroudering, ‘zegt hij,’ heeft overal rode vlaggen.”

Een andere fundamentele vraag hangt over de bevindingen van Izpisúa Belmonte: hoewel hij erin slaagde muizen te verjongen met progeria, heeft hij het niet gedaan bij dieren van normale leeftijd. Progeria is een ziekte die wordt veroorzaakt door een enkele DNA-mutatie. Natuurlijk ouder worden is veel complexer, zegt Vittorio Sebastiano, een assistent-professor aan het Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Zou de verjongingstechniek werken bij natuurlijk verouderde dieren en in menselijke cellen? Hij zegt dat het onderzoek van Izpisúa Belmonte tot dusver die cruciale vraag onbeantwoord laat.

Het team van Izpisúa Belmonte werkt eraan om deze te beantwoorden. Er zijn experimenten gaande om normale muizen te verjongen. Maar omdat normale muizen wel twee en een half jaar leven, terwijl die met progeria drie maanden leven, duurt het langer om het bewijs te verzamelen. “En als we een experimentele conditie moeten wijzigen”, zegt Reddy, “dan moet de hele cyclus worden herhaald.”

Leeftijd bewerken

Grote verjonging is dus nog steeds ver weg, als het ooit zal komen. Maar meer beperkte versies ervan, gericht op bepaalde ouderdomsziekten, kunnen binnen een paar jaar beschikbaar zijn.

Als de Yamanaka-factoren als een scattergun zijn die alle epigenetische kenmerken van veroudering uitwist, zijn de technieken die nu worden ontwikkeld bij Salk en in andere laboratoria, lijken meer op sluipschuttersgeweren. Het doel is om onderzoekers in staat te stellen een specifiek gen uit te schakelen dat een ziekte veroorzaakt, of een ander gen aan te zetten dat het kan verlichten.

Izpisúa Belmonte’s lab bij het Salk Institute.

Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao en Fumiyuki Hatanaka brachten vier jaar door in het laboratorium van Izpisúa Belmonte om CRISPR-Cas9, het beroemde DNA-bewerkingssysteem, aan te passen om in plaats daarvan te fungeren als een volumeknop. Terwijl de oorspronkelijke CRISPR onderzoekers in staat stelt een ongewenst gen te elimineren, aangepaste tool stelt hen in staat om de genetische code onaangeroerd te laten, maar te bepalen of een gen aan of uit staat.

Het laboratorium heeft deze tool getest op muizen met spierdystrofie, die een gen missen dat cruciaal is voor het behoud van spieren. Met behulp van de epigenome-editor verhoogden de onderzoekers de output van een ander gen dat een vervangende rol kan spelen. De muizen die ze behandelden deden het beter bij griptests, en hun spier s “was veel groter geworden”, herinnert Liao zich.

Een ander resultaat van dit soort kwam van buiten de Salk-campus, aan de University of California, Irvine. Onderzoeker Marcelo Wood beweert dat het activeren van een enkel gen bij oude muizen hun geheugen verbetert bij een test met bewegende objecten. “We herstelden de langetermijngeheugenfunctie bij die dieren”, zegt Wood, die de resultaten publiceerde in Nature Communications. Nadat een enkel epigenetisch blok is verwijderd, zegt Wood, “vuren de genen voor het geheugen – ze allemaal. Nu codeert dat dier die informatie perfect rechtstreeks in het langetermijngeheugen. ”

“Ik denk dat het terugdraaien van de klok een geschikte manier is om het uit te leggen.”

Op dezelfde manier hebben onderzoekers van Duke University een epigenetische bewerkingstechniek ontwikkeld (nog niet getest op dieren) om te weigeren het volume van een gen dat betrokken is bij de ziekte van Parkinson. Een ander Duke-team verlaagde het cholesterolgehalte bij muizen door een gen uit te schakelen dat het reguleert. Het laboratorium van Izpisúa Belmonte zelf, evenals het experimenteren met spierdystrofie, heeft gewerkt aan het terugdraaien van de symptomen diabetes, nieraandoeningen en het verlies van botkraakbeen, allemaal met behulp van vergelijkbare methoden.

De eerste menselijke tests van deze technieken zullen waarschijnlijk de komende jaren plaatsvinden. Twee bedrijven die de technologie nastreven, zijn AgeX en Turn Biotechnologies, een startup mede opgericht door Sebastiano van Stanford. AgeX, zegt West, de CEO, wil zich richten op hartweefsel, terwijl Turn, volgens Sebas tiano, zal beginnen met het zoeken naar wettelijke goedkeuring om behandelingen voor osteoartritis en verouderinggerelateerd spierverlies te testen.

Ondertussen is GenuCure, een biotechbedrijf opgericht door Ilir Dubova, een voormalig onderzoeker bij Salk, geld inzamelen om een idee voor het verjongen van kraakbeen. Het bedrijf heeft een ‘cocktail’, zegt Dubova, die misschien een of twee keer per jaar in de kniecapsule van mensen met artrose wordt geïnjecteerd. Zo’n behandeling zou de plaats kunnen innemen van dure operaties voor het vervangen van de knie.

“Na injectie zouden deze … genen die tot zwijgen waren gebracht als gevolg van veroudering, worden aangezet dankzij onze hekserij en het verjongingsproces van het weefsel in gang zetten”, zegt Dubova. “Ik denk dat het terugdraaien van de klok een geschikte manier is om het uit te leggen.”

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *