Ipertensione arteriosa polmonare associata a farmaci

Introduzione: sebbene l’ipertensione arteriosa polmonare rimanga una diagnosi rara, vari agenti terapeutici sono riconosciuti come associazioni importanti. Questi agenti sono tipicamente classificati in “definito”, “probabile”, “possibile” o “improbabile” per causare ipertensione arteriosa polmonare, in base alla forza delle prove.

Obiettivo: questa revisione si concentrerà su quegli agenti terapeutici per i quali esiste una letteratura sufficiente per commentare adeguatamente il ruolo dell’agente nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa polmonare.

Metodi: è stata condotta una ricerca sistematica utilizzando PubMed per il periodo settembre 1970-2017. Il termine di ricerca utilizzato era “ipertensione polmonare indotta da farmaci”. Ciò ha portato all’identificazione di 853 articoli sottoposti a revisione paritaria, inclusi casi clinici. Ogni articolo è stato poi rivisto dagli autori per la sua rilevanza. La maggior parte di questi articoli (599) sono stati esclusi in quanto correlati a ipertensione sistemica, malattia polmonare ostruttiva cronica, virus dell’immunodeficienza umana, fibrosi polmonare, diagnosi differenziale alternativa, trattamento, scienza di base, effetti avversi del trattamento e ipertensione polmonare secondaria a embolia polmonare . Agenti che influenzano il metabolismo della serotonina (e anoressigeni correlati): gli anoressigeni, come aminorex, fenfluramina, benfluorex, fenilpropanolamina e dexfenfluramina sono stati la prima classe di farmaci riconosciuti per causare ipertensione arteriosa polmonare. Sebbene la maggior parte di questi farmaci sia stata ritirata in tutto il mondo, rimangono importanti non solo da una prospettiva storica, ma perché il loro impatto sul metabolismo della serotonina rimane rilevante. Anche gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, il triptofano e il litio, che influenzano il metabolismo della serotonina, sono stati implicati nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa polmonare. Interferone e farmaci correlati: l’interferone alfa e il sofosbuvir sono stati collegati allo sviluppo di ipertensione arteriosa polmonare in pazienti con altri fattori di rischio, come la coinfezione da virus dell’immunodeficienza umana. Terapie antivirali: Sofosbuvir è stato associato a due casi di ipertensione arteriosa polmonare in pazienti con molteplici fattori di rischio per il suo sviluppo. Il suo ruolo nella patogenesi rimane poco chiaro. Inibitori della tirosin chinasi a piccole molecole: gli inibitori della tirosin chinasi a piccole molecole rappresentano una classe di farmaci relativamente nuova. Di questi, dasatinib ha la più forte evidenza nell’ipertensione arteriosa polmonare indotta da farmaci, considerata una causa riconosciuta. Nilotinib, ponatinib, carfilzomib e ruxolitinib sono agenti più recenti, che paradossalmente sono stati collegati sia alla causa che al trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Anticorpi monoclonali e farmaci immunoregolatori: diversi casi clinici hanno collegato alcuni anticorpi monoclonali e terapie immunomodulanti all’ipertensione arteriosa polmonare. Non ci sono grandi serie che documentino una maggiore prevalenza di ipertensione arteriosa polmonare che complichi questi agenti; tuttavia, trastuzumab emtansine, rituximab, bevacizumab, ciclosporina e leflunomide sono stati tutti implicati nelle segnalazioni di casi. Oppioidi e sostanze d’abuso: la buprenorfina e la cocaina sono state identificate come potenziali cause di ipertensione arteriosa polmonare. Il meccanismo con cui ciò avviene non è chiaro. Tramadol ha dimostrato di causare ipertensione polmonare grave, transitoria e reversibile. Agenti chemioterapici: agenti alchilanti e simili agli alchilanti, come bleomicina, ciclofosfamide e mitomicina hanno aumentato il rischio di malattia veno-occlusiva polmonare, che può essere clinicamente indistinta dall’ipertensione arteriosa polmonare. Anche talidomide e paclitaxel sono stati implicati come potenziali cause. Farmaci vari: la protamina sembra essere in grado di causare ipertensione polmonare acuta e reversibile quando legata all’eparina. L’amiodarone è anche in grado di causare ipertensione polmonare attraverso riconosciuti effetti collaterali.

Conclusioni: l’ipertensione arteriosa polmonare rimane una diagnosi rara, con cause indotte da farmaci ancora più rare, rappresentando solo il 10,5% dei casi in grandi serie di registri. Nonostante diversi agenti siano implicati nello sviluppo della PAH, l’evidenza di supporto è tipicamente limitata, basata su serie di casi e dati osservazionali. Inoltre, anche nei farmaci con associazioni relativamente forti, i fattori che predispongono un individuo alla PAH devono ancora essere chiariti.

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