Ce scientifique a-t-il enfin trouvé la fontaine de jouvence?

L’outil puissant que les chercheurs ont appliqué à la souris s’appelle la «reprogrammation». C’est un moyen de réinitialiser les soi-disant marques épigénétiques du corps: des commutateurs chimiques dans une cellule qui déterminent lesquels de ses gènes sont activés et lesquels sont désactivés. Effacez ces marques et une cellule peut oublier s’il s’agissait d’une cellule cutanée ou osseuse , et revenir à un état embryonnaire beaucoup plus primitif. La technique est fréquemment utilisée par les laboratoires pour fabriquer des cellules souches. Mais Izpisúa Belmonte est à l’avant-garde des scientifiques qui veulent appliquer la reprogrammation à des animaux entiers et, s’ils peuvent la contrôler avec précision, aux corps humains.

Izpisúa Belmonte pense que la reprogrammation épigénétique peut s’avérer être un «élixir de vie» qui prolongera considérablement la durée de vie humaine. L’espérance de vie a plus que doublé dans le monde développé au cours des deux derniers siècles. Grâce aux vaccins infantiles, aux ceintures de sécurité, etc., plus de personnes que jamais atteignent la vieillesse naturelle. Mais il y a une limite à la durée de vie d’une personne, ce qui, selon Izpisúa Belmonte, est dû au fait que notre corps s’use à cause de la décomposition et de la détérioration inévitables. «Le vieillissement», écrit-il, «n’est rien d’autre que des aberrations moléculaires qui se produisent au niveau cellulaire.» C’est, dit-il, une guerre avec l’entropie qu’aucun individu n’a jamais gagnée.

« Je pense que le gamin qui vivra jusqu’à 130 ans est déjà avec nous. Il est déjà né. J’en suis convaincu. « 

Mais chaque génération apporte de nouvelles possibilités, car l’épigénome se réinitialise lors de la reproduction lorsqu’un nouvel embryon est formé. Le clonage profite également de la reprogrammation: un veau cloné à partir d’un taureau adulte contient le même ADN que le parent Dans les deux cas, la progéniture naît sans les «aberrations» accumulées auxquelles Izpisúa Belmonte fait référence.

Ce qu’Izpisúa Belmonte propose, c’est d’aller encore mieux et d’inverser les aberrations liées au vieillissement sans avoir à créer un nouvel individu. Parmi ceux-ci figurent les modifications de nos marques épigénétiques – des groupes chimiques appelés histones et marques de méthylation, qui s’enroulent autour de l’ADN d’une cellule et fonctionnent comme des interrupteurs marche / arrêt pour les gènes. L’accumulation de ces changements fait que les cellules fonctionnent moins efficacement à mesure que nous vieillissons, et certains scientifiques, Izpisúa Belmonte inclus, pensent qu’elles pourraient expliquer en partie pourquoi nous vieillissons. Si tel est le cas, inverser ces changements épigénétiques grâce à la reprogrammation peut nous permettre de faire reculer le vieillissement lui-même.

Izpisúa Belmonte prévient que les ajustements épigénétiques ne «vous feront pas vivre éternellement», mais pourraient retarder votre date d’expiration. Selon lui, il n’y a aucune raison de penser que nous ne pouvons pas prolonger la vie humaine de 30 à 50 ans au moins. « Je pense que l’enfant qui vivra jusqu’à 130 ans est déjà avec nous », dit Izpisúa Belmonte. « Il est déjà né. J’en suis convaincu. »

Un pot avec une solution de coloration utilisée pour étudier les tissus.

Christie hemm klok

Facteurs jeunesse

Le traitement qu’Izpisúa Belmonte a donné à ses souris est basé sur une découverte récompensée par le prix Nobel de la souche japonaise Shinya Yamanaka, scientifique cellulaire. À partir de 2006, Yamanaka a démontré comment l’ajout de seulement quatre protéines à des cellules humaines adultes pouvait les reprogrammer afin qu’elles ressemblent et agissent comme celles d’un embryon nouvellement formé. Ces protéines, appelées facteurs Yamanaka, fonctionnent en essuyant les marques épigénétiques dans une cellule, lui donnant un nouveau départ.

« Il a reculé dans le temps, » dit Izpisúa Belmonte. Toutes les marques de méthylation, ces commutateurs épigénétiques « sont effacés », ajoute-t-il. « Alors vous recommencez la vie. » Même les cellules de la peau des centenaires, ont découvert les scientifiques, peuvent être rembobinées à un état primitif et jeune. Les cellules artificiellement reprogrammées sont appelées cellules souches pluripotentes induites, ou IPSC. Comme les cellules souches dans les embryons, elles peuvent alors se transformer en n’importe quel type de cellule corporelle – peau, os, muscle, etc. – si on leur donne les bons signaux chimiques.

Pour de nombreux scientifiques, la découverte de Yamanaka était prometteuse principalement comme moyen de fabriquer des tissus de remplacement à utiliser dans de nouveaux types de traitements de transplantation. Au Japon, des chercheurs ont commencé un effort pour reprogrammer les cellules d’une femme japonaise de 80 ans atteinte d’une maladie aveuglante, la dégénérescence maculaire. Ils ont pu prélever un échantillon de ses cellules, les ramener à un état embryonnaire avec les facteurs de Yamanaka, puis les diriger vers des cellules rétiniennes. En 2014, la femme est devenue la première personne à recevoir une greffe d’un tel tissu fabriqué en laboratoire. Cela n’a pas rendu sa vision plus nette, mais elle l’a signalé comme étant « plus brillant » et il a cessé de se détériorer.

Cahiers et tubes à centrifuger vides issus des expériences d’Izpisúa Belmonte.

Christie Hemm Klok

Avant cela, cependant, des chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer avaient déjà suivi technologie dans une nouvelle direction lorsqu’ils ont étudié des souris dont les génomes abritaient des copies supplémentaires des facteurs Yamanaka. En les activant, ils ont démontré que la reprogrammation cellulaire pouvait en fait se produire à l’intérieur du corps d’un animal adulte, pas seulement dans une boîte de laboratoire.

L’expérience a suggéré une forme entièrement nouvelle de médecine. Vous pourriez potentiellement rajeunir tout le corps d’une personne. Mais cela a également souligné les dangers. Éliminez trop de marques de méthylation et d’autres empreintes de l’épigénome et « vos cellules perdent fondamentalement leur identité », explique Pradeep Reddy, chercheur à Salk qui a travaillé sur ces expériences avec Izpisúa Belmonte. « Vous effacez leur mémoire. » Ces ardoises cellulaires vierges peuvent devenir une cellule mature et fonctionnelle ou une cellule qui ne développe jamais la capacité d’accomplir sa tâche désignée. Il peut également devenir une cellule cancéreuse.

C’est pourquoi les souris que j’ai vues dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte étaient sujettes à la germination de tumeurs. Il a prouvé que la reprogrammation cellulaire s’était effectivement produite à l’intérieur de leur corps, mais les résultats étaient généralement fatals.

Izpisúa Belmonte pensait qu’il pourrait y avoir un moyen de donner aux souris une dose moins mortelle de reprogrammation. Il s’est inspiré des salamandres, qui peuvent repousser un bras ou une queue. Les chercheurs n’ont pas encore déterminé exactement comment les amphibiens font cela, mais une théorie est que cela se produit par un processus de réinitialisation épigénétique similaire à ce que les facteurs Yamanaka réalisent, bien que de portée plus limitée. Avec les salamandres, leurs cellules « remontent juste un peu » dans le temps, dit Izpisúa Belmonte.

Pourrait-on faire la même chose à un animal entier? Pourrait-il être rajeuni juste assez?

En 2016, l’équipe a mis au point un moyen de rembobiner partiellement les cellules chez les souris atteintes de progeria. Ils ont génétiquement modifié les souris pour produire les facteurs Yamanaka dans leur corps, tout comme les chercheurs espagnols l’avaient fait; mais cette fois, les souris produiraient ces facteurs seulement quand on leur donnait un antibiotique, la doxycycline.

Dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte, certaines souris étaient autorisées à boire de l’eau contenant de la doxycycline en continu. Dans une autre expérience, d’autres ne l’ont eu que deux jours sur sept.  » Lorsque vous leur donnez… de la doxycycline, l’expression des gènes commence », explique Reddy. « Dès que vous le supprimez, l’expression des gènes s’arrête. Vous pouvez facilement l’activer ou la désactiver. »

Les souris qui buvaient le plus, comme celle qu’Izpisúa Belmonte m’a montré, sont vite mortes. Mais les souris qui ont bu une dose limitée n’ont pas développé de tumeurs. Au lieu de cela, elles sont devenues plus robustes physiquement, leurs reins et leur rate fonctionnaient mieux et leur cœur pompait plus fort.

En tout, les souris traitées ont également vécu 30% «C’était l’avantage», dit Izpisúa Belmonte. « Nous ne tuons pas la souris. Nous ne générons pas de tumeurs, mais nous avons notre rajeunissement. »

Izpisúa Belmonte au travail.

Christie Hemm Klok

Fontaine de jouvence

Quand Izpisúa Belmonte a publié son rapport dans la revue Cell, décrivant le rajeuni souris, il semblait à certains que Ponce de Leon avait finalement repéré la fontaine de jouvence. « Je pense que l’article d’Izpisúa Belmonte a réveillé beaucoup de gens », déclare Michael West, PDG d’AgeX, qui poursuit une technologie similaire d’inversion du vieillissement. «Tout à coup, tous les leaders de la recherche sur le vieillissement se disent: ‘Oh, mon Dieu, cela pourrait fonctionner dans le corps humain.’»

En Occident, la technologie offre la perspective que les humains, comme les salamandres, pourraient régénérer les tissus ou endommager les organes. «Les humains ont également cette capacité lorsque nous nous formons pour la première fois», dit-il. « Donc, si nous pouvons réveiller ces voies… wow! »

Pour d’autres, cependant, les preuves d’un rajeunissement en sont clairement à leurs balbutiements. Jan Vijg, directeur du département de génétique de l’Albert Einstein College of Medicine New York, affirme que le vieillissement consiste en «des centaines de processus différents» auxquels des solutions simples sont peu probables. Théoriquement, pense-t-il, la science peut «créer des processus qui sont si puissants qu’ils pourraient remplacer tous les autres». Mais il ajoute: « Nous ne savons pas cela pour le moment. »

Un doute encore plus large est de savoir si les changements épigénétiques qu’Izpisúa Belmonte inverse dans son laboratoire sont vraiment la cause du vieillissement ou simplement un signe de it – l’équivalent des rides de la peau vieillissante. Si tel est le cas, le traitement d’Izpisúa Belmonte pourrait être comme un lissage des rides, un effet purement cosmétique. «Nous n’avons aucun moyen de savoir, et il n’y a vraiment aucune preuve, que la méthylation de l’ADN provoque le vieillissement de ces cellules», déclare John Greally, un autre professeur à Einstein. La notion que «si je change ces méthylations d’ADN, je serai influencer le vieillissement », dit-il,« a des drapeaux rouges partout. »

Une autre question fondamentale plane sur les découvertes d’Izpisúa Belmonte: s’il a réussi à rajeunir des souris avec de la progeria, il ne l’a pas fait chez des animaux d’âge normal. Progeria est une maladie due à une seule mutation d’ADN. Le vieillissement naturel est beaucoup plus complexe, explique Vittorio Sebastiano, professeur adjoint à l’Institut de Stanford pour la biologie des cellules souches et la médecine régénérative. La technique de rajeunissement fonctionnerait-elle chez les animaux naturellement âgés et dans les cellules humaines? Selon lui, les recherches menées par Izpisúa Belmonte jusqu’à présent laissent cette question cruciale sans réponse.

L’équipe d’Izpisúa Belmonte travaille pour y répondre. Des expériences pour rajeunir des souris normales sont en cours. Mais comme les souris normales vivent aussi longtemps que deux ans et demi, alors que celles atteintes de progeria vivent trois mois, les preuves prennent plus de temps à se rassembler. « Et si nous devons modifier une condition expérimentale », dit Reddy, « alors tout le cycle devra être répété. »

Modification de l’âge

Le rajeunissement en gros, alors, est toujours loin, si jamais cela arrivera. Mais des versions plus limitées de celui-ci, ciblées sur certaines maladies du vieillissement, pourraient être disponibles d’ici quelques années.

Si les facteurs Yamanaka sont comme un pistolet à dispersion qui efface toutes les marques épigénétiques associées au vieillissement, les techniques actuellement en cours de développement à Salk et dans d’autres laboratoires, ils ressemblent davantage à des fusils de précision. Le but est de permettre aux chercheurs de désactiver un gène spécifique qui cause une maladie ou d’activer un autre gène qui peut le soulager.

Laboratoire d’Izpisúa Belmonte à l’Institut Salk.

Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao et Fumiyuki Hatanaka ont passé quatre ans dans le laboratoire d’Izpisúa Belmonte à adapter CRISPR-Cas9, le célèbre système «d’édition» d’ADN, pour agir à la place comme un bouton de contrôle du volume. Alors que le CRISPR original permet aux chercheurs d’éliminer un gène indésirable, le Un outil adapté leur permet de laisser le code génétique intact mais de déterminer si un gène est activé ou désactivé.

Le laboratoire a testé cet outil sur des souris atteintes de dystrophie musculaire, qui ne disposent pas d’un gène crucial pour le maintien musculaire. À l’aide de l’éditeur d’épigénome, les chercheurs ont augmenté la sortie d’un autre gène qui peut jouer un rôle de substitution. Les souris qu’ils ont traitées ont mieux réussi les tests de préhension et leur muscle «était devenu beaucoup plus grand», se souvient Liao.

Un autre résultat de ce genre est venu d’au-delà du campus Salk, à l’Université de Californie à Irvine. Le chercheur Marcelo Wood affirme que l’activation d’un seul gène chez les vieilles souris améliore leur mémoire dans un test impliquant des objets en mouvement. «Nous avons restauré la fonction de mémoire à long terme chez ces animaux», explique Wood, qui a publié les résultats dans Nature Communications. Après qu’un seul bloc épigénétique a été supprimé, dit Wood, «les gènes de la mémoire – ils se déclenchent tous. Maintenant, cet animal encode parfaitement ces informations directement dans la mémoire à long terme.

« Je pense que revenir en arrière est une manière appropriée de l’expliquer. »

De même, des chercheurs de l’Université Duke ont développé une technique d’édition épigénétique (pas encore testée sur des animaux) pour refuser le volume sur un gène impliqué dans la maladie de Parkinson. Une autre équipe Duke a fait baisser le taux de cholestérol chez la souris en désactivant un gène qui le régule. Le laboratoire d’Izpisúa Belmonte lui-même, ainsi que l’expérimentation de la dystrophie musculaire, a travaillé à faire reculer les symptômes du diabète, des maladies rénales et de la perte de cartilage osseux, le tout utilisant des méthodes similaires.

Les premiers tests humains de ces techniques devraient avoir lieu dans les prochaines années. Deux sociétés poursuivant la technologie sont AgeX et Turn Biotechnologies, une startup cofondée par Sebastiano de Stanford. AgeX, dit West, son PDG, cherche à cibler les tissus cardiaques, tandis que Turn, selon Sebas tiano, commencera par demander une autorisation réglementaire pour tester les traitements de l’arthrose et de la perte musculaire liée au vieillissement.

Pendant ce temps, GenuCure, une société de biotechnologie fondée par Ilir Dubova, un ancien chercheur de Salk, collecte des fonds pour poursuivre une idée pour rajeunir le cartilage. L’entreprise organise un « cocktail », dit Dubova, qui sera injecté dans la capsule du genou des personnes souffrant d’arthrose, peut-être une ou deux fois par an. Un tel traitement pourrait remplacer les chirurgies coûteuses de remplacement du genou.

«Après l’injection, ces… gènes qui ont été réduits au silence en raison du vieillissement seraient activés, grâce à notre sorcellerie, et déclencheraient le processus de rajeunissement des tissus», explique Dubova. « Je pense que revenir en arrière est une manière appropriée de l’expliquer. »

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