Trastorno bipolar: nueva estrategia para controlar el valproato sérico

Se adoptó el rango terapéutico bien aceptado de valproato para el tratamiento de la epilepsia (50 a 100 mcg / mL) para el tratamiento del trastorno bipolar sin una evaluación rigurosa de los niveles séricos y relaciones de respuesta. Debido a que la mayoría de la literatura sobre el control del valproato sérico se refiere a su uso como anticonvulsivo, es posible que se pregunte:

  • ¿Cuándo debo medir el valproato sérico en pacientes bipolares?
  • ¿Qué ¿Qué significan los niveles de valproato sérico en su atención clínica?

Para responder a estas preguntas, discutimos cuándo monitorear el valproato sérico, ya sea de forma rutinaria o en situaciones específicas. Luego, revisamos los estudios que muestran cómo los niveles séricos afectan la eficacia y seguridad del valproato en tres fases del manejo del trastorno bipolar: manía aguda, terapia de mantenimiento y depresión aguda.

¿Se usa en exceso la monitorización?

Algunos neurólogos consideran que los niveles séricos no son esenciales y, en algunos casos, se usan en exceso cuando el valproato se usa como anticonvulsivo en pacientes sanos.1,2 Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico que evalúa el impacto de la monitorización de fármacos antiepilépticos en los resultados de los pacientes3 respalda esto noción, al menos en parte. La monitorización del suero no mejoró el resultado terapéutico, lo que sugiere que los pacientes con epilepsia podrían ser tratados satisfactoriamente ajustando las dosis según la respuesta clínica.

Por otro lado, las directrices de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) para el trastorno bipolar sugiera la monitorización rutinaria del suero cada 6 meses junto con otras evaluaciones hematológicas y hepáticas, o con mayor frecuencia si es necesario. La APA recomienda mantener los niveles séricos de valproato de 50 a 125 mcg / ml al tratar:

  • pacientes con manía aguda
  • pacientes ambulatorios
  • ancianos
  • pacientes que son hipomaníacos o eutímicos.4

¿Puede ayudar la monitorización? Aunque no existe consenso sobre la función y la necesidad de la monitorización de rutina, los niveles séricos de valproato pueden ayudar cuando se busca el tratamiento más eficaz para un paciente bipolar (Tabla 1) .5 La monitorización terapéutica también puede ayudarlo a evaluar la adherencia a la medicación. De hecho, la monitorización puede mejorar indirectamente la adherencia cuando el paciente sabe que controlará el valproato sérico.

Tabla 1

4 situaciones en las que la monitorización del valproato sérico puede ser clínicamente útil

Para establecer un nivel efectivo inicial en pacientes individuales

Para evaluar la falta o pérdida de eficacia, incluida la adherencia del paciente

Cuando las interacciones fármaco-fármaco aumentan o disminuir el aclaramiento de valproato (como con aspirina, carbamazepina, felbamato o fenitoína) 5

Cuando ocurren efectos secundarios dependientes de la dosis (como alopecia, función hepática elevada, trombocitopenia o pancreatitis)

Niveles efectivos en la manía aguda

En uno de los primeros ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para examinar el uso de valproato en adultos con manía aguda, Pope et al6 utilizó el rango de referencia de epilepsia para ajustar las dosis. Los pacientes (n = 17) recibieron inicialmente valproato, 750 mg / d, y luego se ajustaron las dosis a niveles séricos de 50 a 100 mcg / ml. Diecinueve pacientes recibieron placebo. Las puntuaciones medias (DE) de la escala de valoración de la manía joven (YMRS) para los grupos de valproato y placebo fueron 28,2 (5,8) y 28,6 (6,9), respectivamente.

Los pacientes que recibieron valproato mostraron la mayor mejoría sintomática —Como lo indican las puntuaciones de YMRS — dentro de 1 a 4 días después de alcanzar un nivel sérico ≥50 mcg / ml. El valproato sérico de todos los pacientes se mantuvo en > 50 mcg / ml, lo que limita nuestra capacidad para sacar conclusiones sobre un nivel mínimo asociado con la eficacia.

Umbral mínimo de eficacia. En otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la manía aguda, Bowden et al7 compararon la eficacia de divalproex (n = 69) versus litio (n = 36) o placebo (n = 74) administrados durante 3 semanas. Los pacientes cumplieron con los criterios de trastorno maníaco utilizando el Programa para trastornos afectivos y esquizofrenia (SADS) y tuvieron puntuaciones de la Escala de calificación de manía (derivadas de SADS) de al menos 14.

Los del grupo de divalproex recibieron 750 mg / d durante 2 días, luego 1000 mg / d durante 3 días. A continuación, se ajustaron las dosis para alcanzar un nivel sérico de 150 mcg / ml, a menos que estuvieran limitadas por efectos secundarios. Los niveles medios de valproato sérico en los días 8 y 21 fueron 77 y 93,2 mcg / ml, respectivamente. Se observó una mejora marcada, definida como una reducción ≥50% en las puntuaciones de la Escala de calificación de la manía, en el 48% del grupo de divalproex, en comparación con el 25% del grupo de placebo.

Luego, los autores analizaron la relación entre los niveles de valproato sérico y la respuesta clínica y la tolerabilidad.8 En el día 5, los pacientes con valproato sérico ≥45 mcg / ml tenían de 2 a 7 veces más probabilidades de mostrar una mejoría del 20% o más en las subescalas de manía de SADS (síndrome maníaco y comportamiento e ideación ).

Este estudio proporcionó un umbral mínimo para la eficacia del valproato en la manía bipolar, de 45 a 50 mcg / ml, pero no un nivel por encima del cual no se obtendrían mayores beneficios clínicos.

Gamas óptimas de sueros. Allen et al9 realizaron recientemente un análisis post hoc de datos agrupados por intención de tratar de tres estudios aleatorizados, de dosis fija y controlados con placebo de divalproex para la manía aguda. Los sujetos se estratificaron en un grupo de placebo (n = 171) y seis rangos de valproato sérico:

  • ≤55 mcg / mL (n = 35)
  • > 55 a 71,3 mcg / ml (n = 32)
  • > 71,3 a 85 mcg / ml (n = 36)
  • > 85 a 94 mcg / ml (n = 34)
  • > 94 a 107 mcg / ml (n = 33)
  • > 107 mcg / ml ( n = 33).

El valproato fue significativamente más eficaz en grupos con niveles > 71 mcg / ml, en comparación con placebo. Los grupos con valproato sérico de 94 a 107 mcg / ml y > 107 mcg / ml también mostraron una mayor respuesta que el grupo con ≤55 mcg / ml. Los tamaños del efecto para los grupos de 94 a 107 y > 107 mcg / mL fueron –1.06 y –1.07 respectivamente, similar a la disminución de 12 puntos en el YMRS. Una mediana de 87 mcg / ml se asoció con un tamaño del efecto de –1,1.

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