¿Este científico finalmente ha encontrado la fuente de la juventud?

La poderosa herramienta que los investigadores aplicaron al ratón se llama «reprogramación». Es una forma de restablecer las llamadas marcas epigenéticas del cuerpo: interruptores químicos en una célula que determinan cuáles de sus genes están activados y cuáles desactivados. Borre estas marcas y una célula puede olvidar si alguna vez fue una célula de piel o de hueso. , y volver a un estado embrionario mucho más primitivo. La técnica es utilizada frecuentemente por los laboratorios para fabricar células madre. Pero Izpisúa Belmonte está a la vanguardia de los científicos que quieren aplicar la reprogramación a animales enteros y, si pueden controlarla con precisión, a los cuerpos humanos.

Izpisúa Belmonte cree que la reprogramación epigenética puede resultar un «elixir de la vida» que extenderá significativamente la duración de la vida humana. La esperanza de vida se ha multiplicado por más de dos en el mundo desarrollado durante los dos últimos siglos. Gracias a las vacunas infantiles, los cinturones de seguridad, etc., más personas que nunca llegan a la vejez natural. Pero hay un límite en cuanto a la vida de una persona, que según Izpisúa Belmonte se debe a que nuestros cuerpos se desgastan por la inevitable decadencia y deterioro. «El envejecimiento», escribe, «no es más que aberraciones moleculares que ocurren a nivel celular». Es, dice, una guerra con la entropía que ningún individuo ha ganado jamás.

«Creo que el niño que vivirá hasta los 130 ya está con nosotros. Ya nació. Estoy convencido ”.

Pero cada generación trae nuevas posibilidades, ya que el epigenoma se reinicia durante la reproducción cuando se forma un nuevo embrión. La clonación también aprovecha la reprogramación: un ternero clonado de un toro adulto contiene el mismo ADN que el padre En ambos casos, la descendencia nace sin las «aberraciones» acumuladas a las que se refiere Izpisúa Belmonte.

Lo que propone Izpisúa Belmonte es dar un paso mejor y revertir las aberraciones relacionadas con el envejecimiento. sin tener que crear un nuevo individuo. Entre estos se encuentran los cambios en nuestras marcas epigenéticas, grupos químicos llamados histonas y marcas de metilación, que envuelven el ADN de una célula y funcionan como interruptores de encendido / apagado de los genes. La acumulación de estos cambios hace que las células funcionen de manera menos eficiente a medida que envejecemos, y algunos científicos, incluido Izpisúa Belmonte, piensan que podrían ser parte de por qué envejecemos en primer lugar. Si es así, entonces revertir estos cambios epigenéticos mediante la reprogramación puede permitirnos revertir el envejecimiento mismo.

Izpisúa Belmonte advierte que los ajustes epigenéticos no «te harán vivir para siempre», pero podrían retrasar tu fecha de vencimiento. En su opinión, no hay razón para pensar que no podamos extender la vida humana otros 30 o 50 años, al menos. «Creo que el niño que vivirá hasta los 130 ya está con nosotros», dice Izpisúa Belmonte. «Ya nació. Estoy convencido».

Un frasco con una solución de tinción que se usa para estudiar tejidos.

Christie hemm klok

Factores de la juventud

El tratamiento que Izpisúa Belmonte le dio a sus ratones se basa en un descubrimiento ganador del Nobel del tallo japonés Shinya Yamanaka, científico de células madre. A partir de 2006, Yamanaka demostró cómo la adición de solo cuatro proteínas a las células adultas humanas podría reprogramarlas para que se vean y actúen como las de un embrión recién formado. Estas proteínas, llamadas factores de Yamanaka, funcionan limpiando las marcas epigenéticas en una célula, dándole un nuevo comienzo.

«Él retrocedió en el tiempo», dice Izpisúa Belmonte. Todas las marcas de metilación, esos interruptores epigenéticos, «se borran», agrega. «Entonces estás comenzando la vida de nuevo». Los científicos han descubierto que incluso las células de la piel de los centenarios pueden rebobinarse a un estado primitivo y juvenil. Las células reprogramadas artificialmente se denominan células madre pluripotentes inducidas o IPSC. Al igual que las células madre en los embriones, pueden convertirse en cualquier tipo de célula corporal (piel, huesos, músculos, etc.) si se les dan las señales químicas adecuadas.

Para muchos científicos, el descubrimiento de Yamanaka fue prometedor principalmente como una forma de fabricar tejido de reemplazo para su uso en nuevos tipos de tratamientos de trasplante. En Japón, los investigadores comenzaron un esfuerzo por reprogramar células de una mujer japonesa de 80 años con una enfermedad cegadora, la degeneración macular. Pudieron tomar una muestra de sus células, devolverlas a un estado embrionario con los factores de Yamanaka y luego dirigirlas para que se convirtieran en células retinianas. En 2014, la mujer se convirtió en la primera persona en recibir un trasplante de dicho tejido elaborado en laboratorio. No hizo que su visión fuera más nítida, pero informó que era «más brillante» y dejó de deteriorarse.

Cuadernos y tubos de centrífuga vacíos de los experimentos de Izpisúa Belmonte.

Christie Hemm Klok

Antes, sin embargo, los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España ya habían realizado la tecnología en una nueva dirección cuando estudiaron ratones cuyos genomas albergaban copias adicionales de los factores Yamanaka. Al encenderlos, demostraron que la reprogramación celular en realidad podría ocurrir dentro del cuerpo de un animal adulto, no solo en un plato de laboratorio.

El experimento sugirió una forma de medicina completamente nueva. Potencialmente, podría rejuvenecer todo el cuerpo de una persona. Pero también subrayó los peligros. Elimina demasiadas marcas de metilación y otras huellas del epigenoma y «tus células básicamente pierden su identidad», dice Pradeep Reddy, investigador del personal de Salk que trabajó en estos experimentos con Izpisúa Belmonte. «Estás borrando su memoria». Estas pizarras en blanco celulares pueden convertirse en una célula madura y funcional, o en una que nunca desarrolle la capacidad de realizar su tarea designada. También puede convertirse en una célula cancerosa.

Por eso los ratones que vi en el laboratorio de Izpisúa Belmonte eran propensos a desarrollar tumores. Demostró que, efectivamente, se había producido una reprogramación celular dentro de sus cuerpos, pero los resultados solían ser fatales.

Izpisúa Belmonte creía que podría haber una forma de administrar a los ratones una dosis de reprogramación menos letal. Se inspiró en las salamandras, que pueden volver a crecer un brazo o una cola. Los investigadores aún tienen que determinar exactamente cómo lo hacen los anfibios, pero una teoría es que ocurre a través de un proceso de restablecimiento epigenético similar al que logran los factores de Yamanaka, aunque de alcance más limitado. Con las salamandras, sus células «simplemente retroceden un poquito» en el tiempo, dice Izpisúa Belmonte.

¿Se podría hacer lo mismo con un animal entero? ¿Se podría rejuvenecer lo suficiente?

En 2016, el equipo ideó una forma de rebobinar parcialmente las células en ratones con progeria. Modificaron genéticamente los ratones para producir los factores de Yamanaka en sus cuerpos, tal como lo habían hecho los investigadores españoles; pero esta vez, los ratones producirían esos factores solo cuando se les administró un antibiótico, la doxiciclina.

En el laboratorio de Izpisúa Belmonte, a algunos ratones se les permitió beber agua que contenía doxiciclina de forma continua. En otro experimento, otros la obtuvieron solo dos días de cada siete «. Cuando les das … doxiciclina, comienza la expresión de los genes ”, explica Reddy. “En el momento en que lo quitas, la expresión de los genes se detiene. Puedes encenderlo o apagarlo fácilmente”.

Los ratones que más bebieron, como el que me mostró Izpisúa Belmonte, murieron rápidamente. Pero los ratones que bebieron una dosis limitada no desarrollaron tumores. En cambio, se volvieron más robustos físicamente, sus riñones y bazos funcionaron mejor y sus corazones bombearon más fuerte.

En total, los ratones tratados también vivieron un 30% más que sus compañeros de camada. «Ese fue el beneficio», dice Izpisúa Belmonte. «No matamos al ratón. No generamos tumores, pero tenemos nuestro rejuvenecimiento».

Izpisúa Belmonte en el trabajo.

Christie Hemm Klok

Fuente de la juventud

Cuando Izpisúa Belmonte publicó su informe en la revista Cell, describiendo a los rejuvenecidos ratones, a algunos les parecía que Ponce de León finalmente había visto la fuente de la juventud. «Creo que el artículo de Izpisúa Belmonte despertó a mucha gente», dice Michael West, director ejecutivo de AgeX, que está aplicando una tecnología similar de reversión del envejecimiento. «De repente, todos los líderes en la investigación sobre el envejecimiento dicen: ‘Oh, Dios mío, esto podría funcionar en el cuerpo humano'».

Para West, la tecnología ofrece la posibilidad de que los humanos, como salamandras, podrían regenerar tejidos u órganos dañados. «Los seres humanos también tenemos esa capacidad, cuando nos estamos formando por primera vez», dice. «Entonces, si podemos volver a despertar esas vías … ¡guau!»

Para otros, sin embargo, la evidencia del rejuvenecimiento está claramente en su infancia. Jan Vijg, presidente del departamento de genética de la Facultad de Medicina Albert Einstein de La ciudad de Nueva York, dice que el envejecimiento consiste en «cientos de procesos diferentes» para los que las soluciones simples son poco probables. En teoría, él cree que la ciencia puede «crear procesos que son tan poderosos que podrían anular todos los demás». Pero agrega: «Eso no lo sabemos ahora mismo».

Una duda aún más amplia es si los cambios epigenéticos que está revirtiendo Izpisúa Belmonte en su laboratorio son realmente la causa del envejecimiento o solo un signo de it — el equivalente a las arrugas en la piel envejecida. Si es así, el tratamiento de Izpisúa Belmonte podría ser como suavizar las arrugas, un efecto puramente cosmético. «No tenemos forma de saberlo, y realmente no hay evidencia, que diga que la metilación del ADN hace que estas células envejezcan», dice John Greally, otro profesor de Einstein. La noción de que «si cambio esas metilaciones del ADN, seré influir en el envejecimiento ”, dice,“ tiene banderas rojas por todas partes.”

Otra pregunta fundamental se cierne sobre los hallazgos de Izpisúa Belmonte: si bien logró rejuvenecer ratones con progeria, no lo hizo en animales de edad normal. La progeria es una enfermedad debida a una sola mutación del ADN. El envejecimiento natural es mucho más complejo, dice Vittorio Sebastiano, profesor asistente en el Instituto Stanford de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa. ¿Funcionaría la técnica de rejuvenecimiento en animales envejecidos naturalmente y en células humanas? Dice que la investigación de Izpisúa Belmonte hasta ahora deja sin respuesta esa pregunta crucial.

El equipo de Izpisúa Belmonte está trabajando para responderla. Se están realizando experimentos para rejuvenecer ratones normales. Pero debido a que los ratones normales viven hasta dos años y medio, mientras que aquellos con progeria viven tres meses, la evidencia está tardando más en recopilarse. «Y si tenemos que modificar cualquier condición experimental», dice Reddy, «entonces habrá que repetir todo el ciclo».

Editando la edad

El rejuvenecimiento al por mayor, entonces, sigue siendo lejos, si es que alguna vez llegará. Pero versiones más limitadas, dirigidas a ciertas enfermedades del envejecimiento, podrían estar disponibles en unos pocos años.

Si los factores de Yamanaka son como una pistola de dispersión que borra todas las marcas epigenéticas asociadas con el envejecimiento, las técnicas que ahora se están desarrollando en Salk y en otros laboratorios son más como rifles de francotirador. El objetivo es permitir a los investigadores desactivar un gen específico que causa una enfermedad o activar otro gen que pueda aliviarla.

Laboratorio de Izpisúa Belmonte en el Instituto Salk.

Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao y Fumiyuki Hatanaka pasaron cuatro años en el laboratorio de Izpisúa Belmonte adaptando CRISPR-Cas9, el famoso sistema de «edición» de ADN, para actuar en su lugar como una perilla de control de volumen. Mientras que el CRISPR original permite a los investigadores eliminar un gen no deseado, el La herramienta adaptada les permite dejar el código genético intacto pero determinar si un gen está activado o desactivado.

El laboratorio ha probado esta herramienta en ratones con distrofia muscular, que carecen de un gen que es crucial para mantener el músculo. Con el editor de epigenoma, los investigadores aumentaron la producción de otro gen que puede desempeñar un papel sustituto. Los ratones que trataron obtuvieron mejores resultados en las pruebas de agarre y su músculo s «se había vuelto mucho más grande», recuerda Liao.

Otro resultado de este tipo provino de más allá del campus de Salk, en la Universidad de California, Irvine. El investigador Marcelo Wood afirma que la activación de un solo gen en ratones viejos mejora su memoria en una prueba que involucra objetos en movimiento. «Restauramos la función de la memoria a largo plazo en esos animales», dice Wood, quien publicó los resultados en Nature Communications. Después de que se elimina un solo bloqueo epigenético, dice Wood, «los genes de la memoria se activan todos. Ahora ese animal codifica perfectamente esa información directamente en la memoria a largo plazo «.

«Creo que retroceder el reloj es una forma adecuada de explicarlo».

De manera similar, los investigadores de la Universidad de Duke han desarrollado una técnica de edición epigenética (aún no probada en animales) para rechazar el volumen de un gen implicado en la enfermedad de Parkinson. Otro equipo de Duke redujo los niveles de colesterol en ratones desactivando un gen que lo regula. El propio laboratorio de Izpisúa Belmonte, además de experimentar con la distrofia muscular, ha trabajado para reducir los síntomas de diabetes, enfermedad renal y pérdida de cartílago óseo, todos utilizando métodos similares.

Es probable que las primeras pruebas en humanos de estas técnicas se realicen en los próximos años. Dos empresas que buscan esta tecnología son AgeX y Turn Biotechnologies, una startup cofundada por Sebastiano de Stanford. AgeX, dice West, su CEO, está buscando apuntar a los tejidos del corazón, mientras que Turn, según Sebas tiano, comenzará por buscar la aprobación regulatoria para probar tratamientos para la osteoartritis y la pérdida de masa muscular relacionada con el envejecimiento.

Mientras tanto, GenuCure, una compañía de biotecnología fundada por Ilir Dubova, un ex investigador de Salk, está recaudando fondos para lograr una idea para rejuvenecer el cartílago. La compañía tiene un «cóctel», dice Dubova, que se inyectará en la cápsula de la rodilla de las personas con osteoartritis, quizás una o dos veces al año. Tal tratamiento podría reemplazar las costosas cirugías de reemplazo de rodilla.

«Después de la inyección, estos … genes que fueron silenciados debido al envejecimiento se activarían, gracias a nuestra brujería, y comenzarían el proceso de rejuvenecimiento del tejido», dice Dubova. «Creo que retroceder el reloj es una forma adecuada de explicarlo».

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