Disturbo bipolare: nuova strategia per il controllo del valproato sierico

Il range terapeutico ben accettato del valproato per il trattamento dell’epilessia, da 50 a 100 mcg / mL, è stato adottato per il trattamento del disturbo bipolare senza una valutazione rigorosa dei livelli sierici e relazioni di risposta. Poiché la maggior parte della letteratura sul monitoraggio del valproato sierico si riferisce al suo uso come anticonvulsivante, potresti chiederti:

  • Quando devo misurare il valproato sierico nei pazienti bipolari?
  • Cosa i livelli sierici di valproato significano nella loro cura clinica?

Per rispondere a queste domande, discutiamo quando monitorare il valproato sierico, sia di routine che in situazioni specifiche. Esaminiamo quindi gli studi che mostrano come i livelli sierici influenzano l’efficacia e la sicurezza del valproato in tre fasi della gestione del disturbo bipolare: mania acuta, terapia di mantenimento e depressione acuta.

Il monitoraggio è abusato?

Alcuni neurologi considerano i livelli sierici non essenziali e, in alcuni casi, abusati, quando il valproato è usato come anticonvulsivante per pazienti sani.1,2 Uno studio controllato randomizzato multicentrico che valuta l’impatto del monitoraggio dei farmaci antiepilettici sui risultati dei pazienti3 lo supporta nozione, almeno in parte. Il monitoraggio del siero non ha migliorato l’esito terapeutico, suggerendo che i pazienti con epilessia potrebbero essere trattati in modo soddisfacente aggiustando i dosaggi in base alla risposta clinica.

D’altra parte, le linee guida dell’American Psychiatric Association (APA) per il disturbo bipolare suggerire un monitoraggio sierico di routine ogni 6 mesi insieme ad altre valutazioni ematologiche ed epatiche, o più frequentemente se necessario. L’APA raccomanda di mantenere livelli sierici di valproato compresi tra 50 e 125 mcg / mL durante il trattamento di:

  • pazienti con mania acuta
  • pazienti ambulatoriali
  • anziani
  • pazienti ipomaniacali o eutimici.4

Il monitoraggio può essere d’aiuto? Sebbene manchi il consenso sul ruolo e la necessità del monitoraggio di routine, i livelli sierici di valproato possono essere d’aiuto quando si cerca il trattamento più efficace per un paziente bipolare (Tabella 1) .5 Il monitoraggio terapeutico può anche aiutare a valutare l’aderenza al farmaco. In effetti, il monitoraggio può aumentare indirettamente l’aderenza quando il paziente sa che controllerai il valproato sierico.

Tabella 1

4 situazioni in cui il monitoraggio del valproato sierico può essere clinicamente utile

Per stabilire un livello efficace di base nei singoli pazienti

Per valutare la mancanza o la perdita di efficacia, inclusa l’aderenza del paziente

Quando le interazioni farmaco-farmaco aumentano o diminuire la clearance del valproato (come con aspirina, carbamazepina, felbamato o fenitoina) 5

Quando si verificano effetti collaterali dose-dipendenti (come alopecia, funzionalità epatica elevata, trombocitopenia o pancreatite)

Livelli efficaci nella mania acuta

In uno dei primi studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo per esaminare l’uso di valproato negli adulti con mania acuta, Pope et al6 ha utilizzato l’intervallo di riferimento per l’epilessia per regolare i dosaggi. I pazienti (n = 17) hanno ricevuto inizialmente valproato, 750 mg / die, e i dosaggi sono stati quindi adeguati a livelli sierici da 50 a 100 mcg / ml. Diciannove pazienti hanno ricevuto placebo. I punteggi medi (DS) al basale della Young Mania Rating Scale (YMRS) per i gruppi valproato e placebo erano rispettivamente 28,2 (5,8) e 28,6 (6,9).

I pazienti trattati con valproato hanno mostrato il massimo miglioramento sintomatico —Come indicato dai punteggi YMRS — entro 1-4 giorni dal raggiungimento di un livello sierico ≥50 mcg / mL. Il valproato sierico per tutti i pazienti è stato mantenuto a > 50 mcg / mL, il che limita la nostra capacità di trarre conclusioni su un livello minimo associato all’efficacia.

Soglia minima di efficacia. In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sulla mania acuta, Bowden et al7 hanno confrontato l’efficacia di divalproex (n = 69) rispetto al litio (n = 36) o al placebo (n = 74) somministrati per 3 settimane. I pazienti soddisfacevano i criteri per il disturbo maniacale utilizzando il Programma per i disturbi affettivi e la schizofrenia (SADS) e avevano punteggi della scala di valutazione della mania (derivati dal SADS) di almeno 14.

Quelli del gruppo divalproex hanno ricevuto 750 mg / die per 2 giorni, poi 1.000 mg / die per 3 giorni. I dosaggi sono stati quindi aggiustati per raggiungere un livello sierico di 150 mcg / ml, a meno che non siano limitati da effetti collaterali. I livelli sierici medi di valproato nei giorni 8 e 21 erano rispettivamente di 77 e 93,2 mcg / mL. Un marcato miglioramento, definito come una riduzione ≥50% dei punteggi della Mania Rating Scale, è stato osservato nel 48% del gruppo divalproex, rispetto al 25% del gruppo placebo.

Gli autori hanno quindi analizzato la relazione tra i livelli sierici di valproato e la risposta clinica e la tollerabilità.8 Al giorno 5, i pazienti con valproato sierico ≥45 mcg / mL avevano una probabilità da 2 a 7 volte maggiore di mostrare un miglioramento del 20% o superiore nelle sottoscale mania SADS (sindrome maniacale, comportamento e ideazione ).

Questo studio ha fornito una soglia minima per l’efficacia del valproato nella mania bipolare, da 45 a 50 mcg / ml, ma non un livello al di sopra del quale non si otterrebbero ulteriori benefici clinici.

Intervalli sierici ottimali. Allen et al.9 hanno recentemente condotto un’analisi post hoc dei dati aggregati intent-to-treat da tre studi randomizzati, a dose fissa, controllati con placebo su divalproex per la mania acuta. I soggetti sono stati stratificati in un gruppo placebo (n = 171) e sei intervalli di valproato sierico:

  • ≤55 mcg / mL (n = 35)
  • > da 55 a 71,3 mcg / mL (n = 32)
  • > da 71,3 a 85 mcg / mL (n = 36)
  • > da 85 a 94 mcg / mL (n = 34)
  • > Da 94 a 107 mcg / mL (n = 33)
  • > 107 mcg / mL ( n = 33).

Il valproato è risultato significativamente più efficace nei gruppi con livelli > 71 mcg / mL, rispetto al placebo. Anche i gruppi con valproato sierico da 94 a 107 mcg / mL e > 107 mcg / mL hanno mostrato una risposta maggiore rispetto al gruppo con ≤55 mcg / mL. Le dimensioni degli effetti per i gruppi da 94 a 107 e > 107 mcg / mL erano rispettivamente di –1,06 e –1,07, simili alla diminuzione di 12 punti sull’YMRS. Una mediana di 87 mcg / mL è stata associata a una dimensione dell’effetto di –1,1.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *