Lotrel (Deutsch)

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fetale Toxizität

Lotrel kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die Morbidität und den Tod von Föten und Neugeborenen. Die daraus resultierenden Oligohydramnion können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen assoziiert sein. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, brechen Sie Lotrel so bald wie möglich ab.

Angioödeme und anaphylaktoide Reaktionen

Kopf-Hals-Angioödem

Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, Bei Patienten, die mit Benazepril behandelt wurden, wurde über Zunge, Stimmritze und Kehlkopf berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. Angioödeme, die mit Ödemen des Kehlkopfes, der Zunge oder der Stimmritze verbunden sind, können die Atemwege beeinträchtigen und tödlich sein. Wenn ein Kehlkopfstridor oder ein Angioödem im Gesicht, auf der Zunge oder in der Stimmritze auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Lotrel ab und behandeln Sie sie sofort. Wenn eine Beteiligung der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion verursacht, kann eine geeignete Therapie, z. B. eine subkutane Adrenalininjektion von 1: 1000 (0,3 bis 0,5 ml), unverzüglich durchgeführt werden.

Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödeme können während der Behandlung mit Lotrel ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben. Schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, haben eine höhere Inzidenz von Angioödemen als Nicht-Schwarze.

Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer und mTOR-Hemmer (z. B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) oder ein Neoprilysin erhalten Bei Inhibitoren besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Inhibitoren behandelt wurden, wurde über ein intestinales Angioödem berichtet. Diese Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte von Angioödemen im Gesicht und die C-1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie abdominale CT oder Ultraschall oder bei Operationen diagnostiziert und die Symptome nach Absetzen des ACE-Hemmers behoben. Das intestinale Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten mit ACE-Hemmern mit Bauchschmerzen einbezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung

Zwei Patienten, die sich währenddessen einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenopterengift (Wespenstich) unterziehen Das Erhalten von ACE-Hemmern führte zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Membranen mit hohem Fluss dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Lipoproteinapherese niedriger Dichte mit Dextransulfatabsorption unterziehen.

Erhöhte Angina und / oder Myokardinfarkt

Eine sich verschlechternde Angina und ein akuter Myokardinfarkt können sich nach Beginn entwickeln oder Erhöhung der Amlodipin-Dosis, insbesondere bei Patienten mit schwerer obstruktiver Koronararterienerkrankung.

Hypotonie

Lotrel kann eine symptomatische Hypotonie verursachen, die manchmal durch Oligurie, fortschreitende Azotämie, akutes Nierenversagen kompliziert wird. oder Tod. Eine symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, die an Herzinsuffizienz, schwerer Aorten- oder Mitralstenose, obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie oder an Volumen- oder Salzmangel infolge einer Diuretikatherapie, einer Einschränkung des Nahrungssalzes, einer Dialyse, eines Durchfalls oder Erbrechen leiden. Korrigieren Sie das Volumen und den Salzmangel, bevor Sie mit der Therapie mit Benazepril beginnen. Wenn eine Hypotonie auftritt, bringen Sie den Patienten in Rückenlage und geben Sie bei Bedarf intravenös physiologische Kochsalzlösung. Setzen Sie die Behandlung mit Benazepril fort, sobald sich Blutdruck und Volumen wieder normalisiert haben.

Beginnen Sie bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Lotrel-Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht. Befolgen Sie die ersten 2 Wochen der Behandlung genau und wann immer die Dosis der Benazepril-Komponente erhöht oder ein Diuretikum hinzugefügt oder die Dosis erhöht wird.

Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, oder während der Anästhesie mit Mitteln, die Hypotonie hervorrufen, Benazepril blockiert die Angiotensin-II-Bildung, die andernfalls nach der kompensatorischen Reninfreisetzung auftreten könnte. Hypotonie, die als Ergebnis dieses Mechanismus auftritt, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten, die mit Lotrel behandelt werden. Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen, können durch Medikamente verursacht werden, die den RAS beeinflussen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des RAS abhängen kann (z.Patienten mit Nierenarterienstenose, schwerer Herzinsuffizienz, post-myokardialem Infarkt oder Volumenverarmung oder Patienten mit NSAIDS oder ARB haben möglicherweise ein besonderes Risiko, unter Lotrel eine akute Niereninsuffizienz zu entwickeln. Erwägen Sie, die Therapie bei Patienten, bei denen bei Lotrel eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion auftritt, zurückzuhalten oder abzubrechen.

Hyperkaliämie

Überwachen Sie das Serumkalium regelmäßig bei Patienten, die Lotrel erhalten. Medikamente, die den RAS beeinflussen, können Hyperkaliämie verursachen. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und / oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. In placebokontrollierten US-Studien mit Lotrel trat bei etwa 1,5% der hypertensiven Patienten, die Lotrel erhielten, eine zu Studienbeginn nicht vorhandene Hyperkaliämie auf. Erhöhungen des Serumkaliums waren im Allgemeinen reversibel.

Hepatitis und Leberversagen

Es gab seltene Berichte über vorwiegend cholestatische Hepatitis und vereinzelte Fälle von akutem Leberversagen, von denen einige tödlich waren, bei Patienten auf ACE-Hemmer. Der Mechanismus wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und unter ärztlicher Überwachung stehen.

Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie dem Patienten, die FDA- zu lesen. Zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN).

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Lotrel-Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die planen, schwanger zu werden. Bitten Sie die Patienten, Schwangerschaften so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Symptomatische Hypotonie

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Benommenheit auftreten kann, insbesondere in den ersten Tagen der Therapie, und dass dies gemeldet werden sollte an ihren Gesundheitsdienstleister. Sagen Sie den Patienten, dass bei Auftreten einer Synkope Lotrel abgesetzt werden muss, bis der Arzt konsultiert wurde. Vorsicht bei allen Patienten, bei denen eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme, übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen können, mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglicher Synkope.

Hyperkaliämie

Raten Sie den Patienten, keine Salzersatzprodukte zu verwenden, ohne ihren Arzt zu konsultieren.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitäts- und Mutagenitätsstudien wurden nicht durchgeführt mit dieser Kombination durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur mit Amlodipin und Benazepril durchgeführt (siehe unten). Es traten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität auf, wenn die Benazepril: Amlodipin-Kombination Ratten beiderlei Geschlechts in Dosen von bis zu 15: 7,5 mg (Benazepril: Amlodipin) / kg / Tag vor der Paarung und während der Schwangerschaft oral verabreicht wurde.

Benazepril

Es wurde kein Hinweis auf Karzinogenität gefunden, wenn Ratten und Mäusen Benazepril bis zu 2 Jahre lang in Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Im Vergleich zur Körperoberfläche beträgt diese Dosis das 18- bzw. 9-fache (Ratten bzw. Mäuse) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) (Berechnungen gehen von einem Patientengewicht von 60 kg aus). Im Ames-Test in Bakterien, in einem In-vitro-Test auf Vorwärtsmutationen in kultivierten Säugetierzellen oder in einem Kernanomalietest wurde keine mutagene Aktivität festgestellt. Bei Dosen von 50 bis 500 mg / kg / Tag (6- bis 60-fache MRHD auf Basis der Körperoberfläche) hatte Benazepril keinen nachteiligen Einfluss auf die Reproduktionsleistung männlicher und weiblicher Ratten.

Amlodipin

Ratten und Mäuse, die bis zu 2 Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, zeigten in Konzentrationen, die für tägliche Dosierungen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg Amlodipin / kg / Tag berechnet wurden, keine Hinweise auf ein Karzinogen Wirkung des Arzneimittels. Bei der Maus war die höchste Dosis auf der Basis der Körperoberfläche ähnlich der MRHD von 10 mg Amlodipin / Tag. Bei der Ratte betrug die höchste Dosis auf der Basis der Körperoberfläche etwa das Zweieinhalbfache der MRHD. (Berechnungen basieren auf einem 60 kg schweren Patienten.) Mutagenitätsstudien, die mit Amlodipinmaleat durchgeführt wurden, ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden (Männer 64 Tage und Frauen 14 Tage vor der Paarung), bei Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa das 10-fache der MRHD von 10 mg / Tag). Tag auf der Basis der Körperoberfläche).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Lotrel kann fetale Schäden verursachen, wenn einer schwangeren Frau verabreicht. Die Verwendung von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters auf das RAS wirken, verringert die Nierenfunktion des Fötus und erhöht die Morbidität und den Tod des Fötus und des Neugeborenen.Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkendem Mittel im ersten Trimester untersucht wurden, haben Arzneimittel, die den RAS beeinflussen, nicht von anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie Lotrel so bald wie möglich ab.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei der angegebenen Bevölkerung ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 1520%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziiert mütterliches und / oder embryo / fetales Risiko

Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, vorzeitige Entbindung und Komplikationen bei der Entbindung (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutung). . Hypertonie erhöht das fetale Risiko für intrauterine Wachstumsbeschränkung und intrauterinen Tod. Schwangere mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Nebenwirkungen des Fetus / Neugeborenen

Oligohydramnion bei schwangeren Frauen, die im zweiten und dritten Trimester Arzneimittel einnehmen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen Eine Schwangerschaft kann zu Folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod.

Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra- Fruchtwasserumgebung. Fetale Tests können je nach Schwangerschaftswoche angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, ziehen Sie eine alternative medikamentöse Behandlung in Betracht. Beobachten Sie Neugeborene mit einer Vorgeschichte von Lotrel-Expositionen in der Gebärmutter auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie genau. Bei Neugeborenen mit Lotrel-Exposition in der Vorgeschichte unterstützen Oligurie oder Hypotonie den Blutdruck und die Nierenperfusion, wenn Oligurie oder Hypotonie auftreten. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und die Nierenfunktion zu ersetzen.

Daten

Tierdaten

Benazepril und Amlodipin

Wenn Ratten Benazepril: Amlodipin in Dosen im Bereich von 5: 2,5 bis 50:25 mg / kg / Tag erhielten, wurde bei allen getesteten Dosen eine Dystokie mit zunehmender dosisabhängiger Inzidenz beobachtet. Bezogen auf die Körperoberfläche ist die Amlodipin-Dosis von 2,5 mg / kg / Tag doppelt so hoch wie die Amlodipin-Dosis, die abgegeben wird, wenn einem 60 kg-Patienten die maximal empfohlene Lotrel-Dosis verabreicht wird. In ähnlicher Weise entspricht die 5 mg / kg / Tag-Dosis von Benazepril ungefähr der abgegebenen Benazepril-Dosis, wenn die maximal empfohlene Lotrel-Dosis einem 60 kg-Patienten verabreicht wird. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Benazepril und Amlodipin in Kombination an trächtige Ratten oder Kaninchen verabreicht wurden. Ratten erhielten Dosen von bis zu 50:25 mg (Benazepril: Amlodipin) / kg / Tag (12-fache MRHD auf Basis der Körperoberfläche, unter der Annahme eines 60 kg schweren Patienten). Kaninchen erhielten Dosen von bis zu 1,5: 0,75 mg / kg / Tag (entspricht der empfohlenen Höchstdosis von Lotrel für einen 60 kg schweren Patienten).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Minimale Mengen an unverändertem Benazepril und Benazeprilat werden in die Muttermilch von mit Benazepril behandelten stillenden Frauen ausgeschieden, so dass ein Neugeborenes, das nur Muttermilch einnimmt, weniger als 0,1% der mütterlichen Dosen von Benazepril und Benazeprilat erhält . Begrenzte verfügbare Daten aus einer veröffentlichten klinischen Laktationsstudie berichten, dass Amlodipin in der Muttermilch in einer geschätzten mittleren relativen Säuglingsdosis von 4,2% vorhanden ist. Es wurden keine nachteiligen Wirkungen von Amlodipin auf das gestillte Kind beobachtet. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Benazepril auf die Milchproduktion vor.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Bei geriatrischen Patienten ist die Exposition gegenüber Amlodipin erhöht. Berücksichtigen Sie daher niedrigere Anfangsdosen von Lotrel.

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Lotrel in klinischen US-Studien mit Lotrel erhalten haben, über 19% waren 65 Jahre oder älter, während etwa 2% 75 Jahre oder älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Die klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Leberfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Amlodipin ist bei Patienten erhöht Bei Leberinsuffizienz sollten daher niedrigere Lotrel-Dosen in Betracht gezogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist die systemische Exposition gegenüber Benazepril erhöht.Die empfohlene Dosis von Benazepril in dieser Untergruppe beträgt 5 mg, was bei Lotrel keine verfügbare Stärke ist. Lotrel wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Lotrel erforderlich.

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