Hat dieser Wissenschaftler endlich den Jungbrunnen gefunden?

Das leistungsstarke Werkzeug, das die Forscher auf die Maus angewendet haben, heißt „Neuprogrammierung“. Auf diese Weise können die sogenannten epigenetischen Markierungen des Körpers zurückgesetzt werden: chemische Schalter in einer Zelle, die bestimmen, welche ihrer Gene aktiviert und welche deaktiviert sind. Löschen Sie diese Markierungen, und eine Zelle kann vergessen, ob es sich jemals um eine Haut- oder Knochenzelle handelt Die Technik wird häufig von Laboratorien zur Herstellung von Stammzellen verwendet. Izpisúa Belmonte ist jedoch eine Avantgarde von Wissenschaftlern, die eine Neuprogrammierung auf ganze Tiere anwenden wollen und, wenn sie diese genau kontrollieren können,

Izpisúa Belmonte glaubt, dass sich die epigenetische Reprogrammierung als „Lebenselixier“ erweisen könnte, das die Lebensspanne des Menschen erheblich verlängern wird. Die Lebenserwartung hat sich in den Industrieländern in den letzten zwei Jahrhunderten mehr als verdoppelt. Dank Impfstoffen für Kinder, Sicherheitsgurten usw. erreichen mehr Menschen als je zuvor das natürliche Alter. Aber es gibt eine Grenze, wie lange jemand lebt, was laut Izpisúa Belmonte darauf zurückzuführen ist, dass sich unser Körper durch unvermeidlichen Verfall und Verfall abnutzt. „Altern“, schreibt er, „ist nichts anderes als molekulare Aberrationen, die auf zellulärer Ebene auftreten.“ Es ist ein Krieg mit der Entropie, den noch niemand gewonnen hat.

„Ich denke, das Kind das Ich bin überzeugt, dass er bereits geboren wurde. Er ist bereits geboren. “

Aber jede Generation bietet neue Möglichkeiten, da das Epigenom während der Reproduktion zurückgesetzt wird, wenn ein neuer Embryo gebildet wird. Das Klonen nutzt auch die Neuprogrammierung: Ein von einem erwachsenen Bullen geklontes Kalb enthält dieselbe DNA wie das Elternteil In beiden Fällen wird der Nachwuchs ohne die akkumulierten „Aberrationen“ geboren, auf die sich Izpisúa Belmonte bezieht.

Was Izpisúa Belmonte vorschlägt, ist, noch einen Schritt besser zu gehen und altersbedingte Aberrationen umzukehren ohne ein neues Individuum erstellen zu müssen. Dazu gehören Änderungen an unseren epigenetischen Markierungen – chemische Gruppen, sogenannte Histone und Methylierungsmarkierungen, die sich um die DNA einer Zelle wickeln und als Ein- / Ausschalter für Gene fungieren. Die Anhäufung dieser Veränderungen führt dazu, dass die Zellen mit zunehmendem Alter weniger effizient funktionieren, und einige Wissenschaftler, einschließlich Izpisúa Belmonte, glauben, dass sie ein Teil dessen sein könnten, warum wir überhaupt altern. Wenn dies der Fall ist, können wir durch Umkehren dieser epigenetischen Veränderungen durch Neuprogrammierung möglicherweise das Altern selbst zurückdrehen.

Izpisúa Belmonte warnt davor, dass epigenetische Änderungen Sie nicht „für immer leben lassen“, aber Ihr Ablaufdatum verzögern könnten. Aus seiner Sicht gibt es keinen Grund zu der Annahme, dass wir die Lebensspanne des Menschen nicht um mindestens 30 bis 50 Jahre verlängern können. „Ich denke, das Kind, das auf 130 Jahre alt wird, ist bereits bei uns“, sagt Izpisúa Belmonte. „Er wurde bereits geboren. Ich bin überzeugt.“

Ein Glas mit einer Färbelösung zur Untersuchung von Geweben.

Christie hemm klok

Jugendfaktoren

Die Behandlung, die Izpisúa Belmonte seinen Mäusen gab, basiert auf einer Entdeckung des japanischen Stammes mit dem Nobelpreis Die Zellwissenschaftlerin Shinya Yamanaka. Ab 2006 zeigte Yamanaka, wie durch Hinzufügen von nur vier Proteinen zu menschlichen adulten Zellen diese so umprogrammiert werden können, dass sie wie die eines neu gebildeten Embryos aussehen und wirken. Diese Proteine, die als Yamanaka-Faktoren bezeichnet werden, funktionieren durch Abwischen Die epigenetischen Markierungen in einer Zelle geben ihr einen Neuanfang.

„Er ist in der Zeit zurückgegangen“, sagt Izpisúa Belmonte. Alle Methylierungsmarkierungen, diese epigenetischen Schalter, „werden gelöscht“, fügt er hinzu. „Dann fangen Sie wieder mit dem Leben an.“ Selbst Hautzellen von Hundertjährigen, so haben Wissenschaftler herausgefunden, können in einen primitiven, jugendlichen Zustand zurückgespult werden. Die künstlich umprogrammierten Zellen werden als induzierte pluripotente Stammzellen oder IPSCs bezeichnet. Wie die Stammzellen in Embryonen können sie sich dann in jede Art von Körperzelle verwandeln – Haut, Knochen, Muskeln usw. -, wenn sie die richtigen chemischen Signale erhalten.

Für viele Wissenschaftler war Yamanakas Entdeckung vielversprechend hauptsächlich zur Herstellung von Ersatzgewebe zur Verwendung bei neuen Arten von Transplantationsbehandlungen. In Japan begannen die Forscher, Zellen einer Japanerin in den Achtzigern mit einer blendenden Krankheit, der Makuladegeneration, neu zu programmieren. Sie konnten eine Probe ihrer Zellen entnehmen, sie mit Yamanakas Faktoren in einen embryonalen Zustand zurückversetzen und sie dann zu Netzhautzellen leiten. Im Jahr 2014 erhielt die Frau als erste Person eine Transplantation eines solchen im Labor hergestellten Gewebes. Ihre Sicht wurde dadurch nicht schärfer, aber sie berichtete, dass sie „heller“ sei, und sie verschlechterte sich nicht mehr.

Notizbücher und leere Zentrifugenröhrchen aus den Experimenten von Izpisúa Belmonte.

Christie Hemm Klok

Zuvor hatten Forscher des spanischen Nationalen Krebsforschungszentrums jedoch bereits die Technologie in eine neue Richtung, als sie Mäuse untersuchten, deren Genom zusätzliche Kopien der Yamanaka-Faktoren enthielt. Beim Einschalten zeigten sie, dass die Neuprogrammierung von Zellen tatsächlich in einem erwachsenen Tierkörper stattfinden kann, nicht nur in einer Laborschale.

Das Experiment schlug eine völlig neue Form der Medizin vor. Sie könnten möglicherweise den gesamten Körper einer Person verjüngen. Es hat aber auch die Gefahren unterstrichen. Entfernen Sie zu viele Methylierungsmarkierungen und andere Fußabdrücke des Epigenoms, und „Ihre Zellen verlieren im Grunde genommen ihre Identität“, sagt Pradeep Reddy, ein Mitarbeiter von Salk, der an diesen Experimenten mit Izpisúa Belmonte gearbeitet hat. „Sie löschen ihr Gedächtnis.“ Diese zellulären leeren Schiefer können zu einer reifen, funktionierenden Zelle oder zu einer Zelle heranwachsen, die niemals die Fähigkeit entwickelt, ihre vorgesehene Aufgabe auszuführen. Es kann auch eine Krebszelle werden.

Deshalb neigten die Mäuse, die ich in Izpisúa Belmontes Labor sah, dazu, Tumore zu sprießen. Es zeigte sich, dass die zelluläre Reprogrammierung tatsächlich in ihrem Körper stattgefunden hatte, aber die Ergebnisse waren normalerweise tödlich.

Izpisúa Belmonte glaubte, dass es eine Möglichkeit geben könnte, Mäusen eine weniger tödliche Dosis der Neuprogrammierung zu geben. Er wurde von Salamandern inspiriert, die einen Arm oder Schwanz nachwachsen lassen können. Die Forscher müssen noch genau bestimmen, wie Amphibien dies tun, aber eine Theorie besagt, dass dies durch einen Prozess des epigenetischen Zurücksetzens geschieht, ähnlich dem, was die Yamanaka-Faktoren erreichen, wenn auch in begrenztem Umfang. Bei Salamandern gehen ihre Zellen „nur ein bisschen zurück“, sagt Izpisúa Belmonte.

Könnte das gleiche mit einem ganzen Tier geschehen? Könnte es gerade genug verjüngt werden?

2016 entwickelte das Team einen Weg, um die Zellen in Mäusen mit Progerie teilweise zurückzuspulen. Sie veränderten die Mäuse genetisch, um die Yamanaka-Faktoren in ihrem Körper zu produzieren, so wie es die spanischen Forscher getan hatten, aber diesmal würden die Mäuse produzieren diese Faktoren nur, wenn ein Antibiotikum, Doxycyclin, verabreicht wurde.

In Izpisúa Belmontes Labor durften einige Mäuse kontinuierlich Wasser mit Doxycyclin trinken. In einem anderen Experiment erhielten andere es nur zwei von sieben Tagen. “ Wenn Sie ihnen… Doxycyclin geben, beginnt die Expression der Gene “, erklärt Reddy. „Sobald Sie es entfernen, hört die Expression der Gene auf. Sie können es leicht ein- oder ausschalten.“

Die Mäuse, die am meisten tranken, wie die, die Izpisúa Belmonte mir zeigte, starben schnell. Aber Die Mäuse, die eine begrenzte Dosis tranken, entwickelten keine Tumore. Stattdessen wurden sie körperlich robuster, ihre Nieren und Milz arbeiteten besser und ihre Herzen pumpten stärker.

Insgesamt lebten die behandelten Mäuse auch 30% länger als ihre Wurfgeschwister. „Das war der Vorteil“, sagt Izpisúa Belmonte. „Wir töten die Maus nicht. Wir erzeugen keine Tumore, aber wir haben unsere Verjüngung.“

Izpisúa Belmonte bei der Arbeit.

Christie Hemm Klok

Jungbrunnen

Als Izpisúa Belmonte seinen Bericht in der Zeitschrift Cell veröffentlichte und die Verjüngung beschrieb Mäusen schien es einigen, als hätte Ponce de Leon endlich den Jungbrunnen entdeckt: „Ich denke, Izpisúa Belmontes Papier hat viele Menschen aufgeweckt“, sagt Michael West, CEO von AgeX, das eine ähnliche Technologie zur Alterungsumkehr verfolgt. „Plötzlich sagen alle Führungskräfte in der Alternsforschung: ‚Oh mein Gott, das könnte im menschlichen Körper funktionieren.'“

Für West bietet die Technologie die Aussicht, die Menschen mögen Salamander könnten Gewebe oder beschädigte Organe regenerieren. „Diese Fähigkeit haben auch Menschen, wenn wir uns zum ersten Mal bilden“, sagt er. „Also, wenn wir diese Wege wieder erwecken können … wow!“

Für andere steckt der Beweis für eine Verjüngung jedoch noch in den Kinderschuhen. Jan Vijg, Vorsitzender der Genetikabteilung am Albert Einstein College of Medicine in Laut New York City besteht das Altern aus „Hunderten verschiedener Prozesse“, für die einfache Lösungen unwahrscheinlich sind. Theoretisch, so glaubt er, kann die Wissenschaft „Prozesse schaffen, die so mächtig sind, dass sie alle anderen außer Kraft setzen können“. Aber er fügt hinzu: „Das wissen wir derzeit nicht.“

Ein noch größerer Zweifel ist, ob die epigenetischen Veränderungen, die Izpisúa Belmonte in seinem Labor rückgängig macht, wirklich die Ursache des Alterns sind oder nur ein Zeichen dafür es – das Äquivalent von Falten in alternder Haut. In diesem Fall könnte die Behandlung von Izpisúa Belmonte wie das Glätten von Falten aussehen, ein rein kosmetischer Effekt. „Wir haben keine Möglichkeit zu wissen, und es gibt wirklich keine Beweise dafür, dass die DNA-Methylierung diese Zellen altern lässt“, sagt John Greally, ein weiterer Professor an Einstein. Die Vorstellung, „wenn ich diese DNA-Methylierungen ändere, werde ich es sein.“ Die Beeinflussung des Alterns „, sagt er,“ hat überall rote Fahnen.“

Eine weitere grundlegende Frage hängt mit den Ergebnissen von Izpisúa Belmonte zusammen: Während es ihm gelungen ist, Mäuse mit Progerie zu verjüngen, hat er dies bei normal gealterten Tieren nicht getan. Progerie ist eine Krankheit aufgrund einer einzelnen DNA-Mutation. Natürliches Altern ist viel komplexer, sagt Vittorio Sebastiano, Assistenzprofessor am Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Würde die Verjüngungstechnik bei natürlich gealterten Tieren und in menschlichen Zellen funktionieren? Er sagt, dass die bisherigen Forschungen von Izpisúa Belmonte diese entscheidende Frage unbeantwortet lassen.

Das Team von Izpisúa Belmonte arbeitet daran, sie zu beantworten. Experimente zur Verjüngung normaler Mäuse sind im Gange. Aber weil normale Mäuse zweieinhalb Jahre leben, während solche mit Progerie drei Monate leben, dauert es länger, bis die Beweise gesammelt sind. „Und wenn wir irgendwelche experimentellen Bedingungen ändern müssen“, sagt Reddy, „dann muss der gesamte Zyklus wiederholt werden.“

Bearbeiten des Alters

Die Verjüngung des Großhandels ist also immer noch weit weg, wenn es jemals kommen wird. Es können jedoch innerhalb weniger Jahre begrenzte Versionen davon verfügbar sein, die auf bestimmte Alterskrankheiten abzielen.

Wenn die Yamanaka-Faktoren wie eine Scattergun sind, die alle mit dem Altern verbundenen epigenetischen Merkmale auslöscht, werden die Techniken Die Entwicklung bei Salk und in anderen Labors ähnelt eher Scharfschützengewehren. Ziel ist es, Forschern zu ermöglichen, ein bestimmtes Gen, das eine Krankheit verursacht, auszuschalten oder ein anderes Gen einzuschalten, das sie lindern kann.

Izpisúa Belmontes Labor am Salk Institute.

Christie Hemm Klok

sin-Kai Liao und Fumiyuki Hatanaka verbrachten vier Jahre im Labor von Izpisúa Belmonte, um CRISPR-Cas9, das berühmte DNA-Editing-System, so anzupassen, dass es stattdessen als Lautstärkeregler fungiert. Mit dem ursprünglichen CRISPR können Forscher ein unerwünschtes Gen eliminieren Das angepasste Tool ermöglicht es ihnen, den genetischen Code unberührt zu lassen, aber zu bestimmen, ob ein Gen ein- oder ausgeschaltet ist.

Das Labor hat dieses Tool an Mäusen mit Muskeldystrophie getestet, denen ein Gen fehlt, das für die Aufrechterhaltung der Muskeln entscheidend ist. Mit dem Epigenom-Editor haben die Forscher die Leistung eines anderen Gens gesteigert, das eine Ersatzrolle spielen kann. Die Mäuse, die sie behandelten, schnitten bei Grifftests und ihren Muskeln besser ab s „war viel größer geworden“, erinnert sich Liao.

Ein weiteres Ergebnis dieser Art kam von außerhalb des Salk-Campus an der University of California in Irvine. Der Forscher Marcelo Wood behauptet, dass die Aktivierung eines einzelnen Gens in alten Mäusen das Gedächtnis in einem Test mit sich bewegenden Objekten verbessert. „Wir haben die Langzeitgedächtnisfunktion dieser Tiere wiederhergestellt“, sagt Wood, der die Ergebnisse in Nature Communications veröffentlichte. Nachdem ein einzelner epigenetischer Block entfernt wurde, sagt Wood, „feuern die Gene für das Gedächtnis – sie alle feuern. Jetzt verschlüsselt dieses Tier diese Informationen perfekt direkt in das Langzeitgedächtnis. “

„Ich denke, das Zurückdrehen der Uhr ist ein geeigneter Weg, um dies zu erklären.“

In ähnlicher Weise haben Forscher der Duke University eine epigenetische Bearbeitungstechnik (noch nicht an Tieren getestet) entwickelt, um sie abzulehnen Das Volumen eines Gens, das an der Parkinson-Krankheit beteiligt ist. Ein anderes Duke-Team senkte den Cholesterinspiegel bei Mäusen, indem es ein Gen ausschaltete, das ihn reguliert. Das Labor von Izpisúa Belmonte selbst sowie das Experimentieren mit Muskeldystrophie haben daran gearbeitet, die Symptome zurückzudrängen von Diabetes, Nierenerkrankungen und dem Verlust von Knochenknorpel, alle mit ähnlichen Methoden.

Die ersten Tests dieser Techniken am Menschen werden voraussichtlich in den nächsten Jahren durchgeführt. Zwei Unternehmen, die diese Technologie verfolgen, sind AgeX und Turn Biotechnologies, ein von Sebastiano aus Stanford mitbegründetes Startup. AgeX, sagt West, sein CEO, will laut Sebas auf Herzgewebe abzielen, während Turn tiano wird zunächst die behördliche Genehmigung einholen, um Behandlungen für Arthrose und altersbedingten Muskelverlust zu testen.

In der Zwischenzeit sammelt GenuCure, ein Biotech-Unternehmen, das von Ilir Dubova, einem ehemaligen Forscher bei Salk, gegründet wurde, Spenden, um eine Behandlung durchzuführen Idee zur Verjüngung des Knorpels. Das Unternehmen hat einen „Cocktail“, sagt Dubova, der möglicherweise ein- oder zweimal im Jahr in die Kniekapsel von Menschen mit Arthrose injiziert wird. Eine solche Behandlung könnte teure Knieersatzoperationen ersetzen.

„Nach der Injektion würden diese … Gene, die aufgrund des Alterns zum Schweigen gebracht wurden, dank unserer Hexerei eingeschaltet werden und den Verjüngungsprozess des Gewebes starten“, sagt Dubova. „Ich denke, das Zurückdrehen der Uhr ist eine angemessene Möglichkeit, dies zu erklären.“

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