Bipolare Störung: Neue Strategie zur Überprüfung von Valproat im Serum

Valproates anerkannter therapeutischer Bereich zur Behandlung von Epilepsie – 50 bis 100 mcg / ml – wurde für die Behandlung von bipolaren Störungen ohne strenge Bewertung der Serumspiegel übernommen und Antwortbeziehungen. Da sich die meiste Literatur zur Überwachung von Serumvalproat auf seine Verwendung als Antikonvulsivum bezieht, fragen Sie sich möglicherweise:

  • Wann sollte ich Serumvalproat bei bipolaren Patienten messen?
  • Was Bedeuten Serumvalproatspiegel in ihrer klinischen Versorgung?

Um diese Fragen zu beantworten, diskutieren wir, wann Serumvalproat routinemäßig oder in bestimmten Situationen überwacht werden muss. Anschließend überprüfen wir Studien, die zeigen, wie sich die Serumspiegel auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Valproat in drei Phasen des Managements bipolarer Störungen auswirken: akute Manie, Erhaltungstherapie und akute Depression.

Wird die Überwachung überbeansprucht?

Einige Neurologen halten Serumspiegel für nicht notwendig – und in einigen Fällen für überbeansprucht -, wenn Valproat als Antikonvulsivum für gesunde Patienten verwendet wird.1,2 Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen der Überwachung von Antiepileptika auf die Patientenergebnisse3 unterstützt dies Vorstellung, zumindest teilweise. Die Serumüberwachung verbesserte das therapeutische Ergebnis nicht, was darauf hindeutet, dass Patienten mit Epilepsie zufriedenstellend behandelt werden können, indem die Dosierung basierend auf dem klinischen Ansprechen angepasst wird.

Andererseits Richtlinien der American Psychiatric Association (APA) für bipolare Störungen empfehlen eine routinemäßige Serumüberwachung alle 6 Monate zusammen mit anderen hämatologischen und hepatischen Untersuchungen oder bei Bedarf häufiger. Die APA empfiehlt, bei der Behandlung von:

  • akut manischen Patienten
  • ambulanten Patienten
    /mlbeizubehalten>
  • ältere Patienten
  • hypomanische oder euthymische Patienten.4

Kann die Überwachung helfen? Obwohl kein Konsens über die Rolle und Notwendigkeit einer routinemäßigen Überwachung besteht, können die Valproatspiegel im Serum hilfreich sein, wenn Sie nach der wirksamsten Behandlung für einen bipolaren Patienten suchen (Tabelle 1) .5 Die therapeutische Überwachung kann Ihnen auch bei der Beurteilung der Einhaltung von Medikamenten helfen. Tatsächlich kann die Überwachung indirekt die Einhaltung verbessern, wenn der Patient weiß, dass Sie Serumvalproat überprüfen.

Tabelle 1

4 Situationen, in denen die Überwachung von Serumvalproat klinisch nützlich sein kann

Festlegen eines effektiven Ausgangsniveaus bei einzelnen Patienten

Beurteilung des Mangels oder Verlusts der Wirksamkeit, einschließlich der Einhaltung des Patienten

Wenn die Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zunehmen oder Verringerung der Valproat-Clearance (z. B. mit Aspirin, Carbamazepin, Felbamat oder Phenytoin) 5

Wenn dosisabhängige Nebenwirkungen auftreten (z. B. Alopezie, erhöhte Leberfunktion, Thrombozytopenie oder Pankreatitis)

Effektive Werte bei akuter Manie

In einer der ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zur Untersuchung des Valproat-Einsatzes bei Erwachsenen mit akuter Manie untersuchten Pope et al al6 verwendete den Epilepsie-Referenzbereich, um die Dosierungen anzupassen. Die Patienten (n = 17) erhielten anfänglich Valproat, 750 mg / d, und die Dosierungen wurden dann auf Serumspiegel von 50 bis 100 µg / ml eingestellt. Neunzehn Patienten erhielten ein Placebo. Die mittleren YMRS-Werte (Young Mania Rating Scale) für die Valproat- und Placebo-Gruppe betrugen 28,2 (5,8) bzw. 28,6 (6,9).

Patienten, die Valproat erhielten, zeigten die größte symptomatische Verbesserung – wie durch die YMRS-Werte angezeigt – innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach Erreichen eines Serumspiegels von ≥ 50 µg / ml. Das Serumvalproat wurde für alle Patienten bei > 50 µg / ml gehalten, was unsere Fähigkeit einschränkt, Schlussfolgerungen über ein mit der Wirksamkeit verbundenes Mindestniveau zu ziehen.

Mindestschwelle für die Wirksamkeit. In einer anderen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur akuten Manie verglichen Bowden et al7 die Wirksamkeit von Divalproex (n = 69) mit Lithium (n = 36) oder Placebo (n = 74), das 3 Wochen lang verabreicht wurde. Die Patienten erfüllten die Kriterien für eine manische Störung unter Verwendung des Zeitplans für affektive Störungen und Schizophrenie (SADS) und hatten Manie-Bewertungsskalenwerte (abgeleitet vom SADS) von mindestens 14.

Diejenigen in der Divalproex-Gruppe erhielten 2 Tage lang 750 mg / d, dann 3 Tage lang 1.000 mg / d. Die Dosierungen wurden dann angepasst, um einen Serumspiegel von 150 µg / ml zu erreichen, sofern dies nicht durch Nebenwirkungen begrenzt war. Die mittleren Serumvalproatspiegel an den Tagen 8 und 21 betrugen 77 bzw. 93,2 µg / ml. Eine deutliche Verbesserung, definiert als eine Verringerung der Mania-Bewertungsskala um ≥ 50%, wurde bei 48% der Divalproex-Gruppe im Vergleich zu 25% der Placebo-Gruppe beobachtet.

Die Autoren analysierten dann die Beziehung zwischen Serumvalproatspiegeln und klinischem Ansprechen und Verträglichkeit.8 Am Tag 5 zeigten Patienten mit Serumvalproat ≥ 45 mcg / ml mit 2- bis 7-facher Wahrscheinlichkeit eine 20% ige oder größere Verbesserung der SADS-Manie-Subskalen (manisches Syndrom sowie Verhalten und Ideenfindung) ).

Diese Studie lieferte einen Mindestschwellenwert für die Valproat-Wirksamkeit bei bipolarer Manie – 45 bis 50 µg / ml -, jedoch keinen Wert, über dem kein weiterer klinischer Nutzen erzielt werden würde.

Optimale Serumbereiche. Allen et al9 führten kürzlich eine Post-hoc-Analyse gepoolter Intent-to-Treat-Daten aus drei randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fester Dosis von Divalproex gegen akute Manie durch. Die Probanden wurden in eine Placebogruppe (n = 171) und sechs Serumvalproatbereiche unterteilt:

  • ≤ 55 mcg / ml (n = 35)
  • > 55 bis 71,3 µg / ml (n = 32)
  • > 71,3 bis 85 µg / ml (n = 36)
  • > 85 bis 94 mcg / ml (n = 34)
  • > 94 bis 107 mcg / ml (n = 33)
  • > 107 mcg / ml ( n = 33).

Valproat war in Gruppen mit Konzentrationen > 71 mcg / ml im Vergleich zu Placebo signifikant wirksamer. Gruppen mit einem Serumvalproat von 94 bis 107 µg / ml und > 107 µg / ml zeigten ebenfalls eine stärkere Reaktion als die Gruppe mit ≤ 55 µg / ml. Die Effektgrößen für die Gruppen 94 bis 107 und > 107 mcg / ml betrugen –1,06 bzw. –1,07, ähnlich einer Abnahme um 12 Punkte beim YMRS. Ein Median von 87 µg / ml war mit einer Effektgröße von –1,1 assoziiert.

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